Kan vi leve evigt?
illustreret videnskab 5. marts 2009
Forskerne har vist, at mange gener kan forlænge livet drastisk hos forsøgsdyr, og i de seneste år er aldringens gåde kommet tættere på en løsning

Af Rasmus Kragh Jakobsen

Indtil for nylig var evig ungdom ren fantasi. Men forskningsgennembrud de seneste årtier har vist, at aldring og livslængde ikke er så nagelfaste størrelser, som de fleste tror. Forskerne har fundet flere hundrede mutationer i gener, der forlænger livet helt op til 10 gange, og det rejser for alvor spørgsmålet, om der er en øvre grænse for, hvor længe vi kan leve. Flere anerkendte forskere siger, at mennesker inden for en generation uden problemer kan leve i hundrede – måske tusind år. Andre advarer mod at falde for udødelighedens besnærende løfter.
I den vestlige verden er befolkningens gennemsnitlige levealder gået meget frem og vil sikkert fortsætte opad. Det skyldes imidlertid ikke, at vi lever længere, men derimod at flere overlever på grund af bedre sanitet og sundhedsvæsen. Selve loftet for, hvor længe mennesker kan leve, har ikke rykket sig nævneværdigt, og levealder er faktisk lidt af en gåde. Bortset fra fx laks, der ender livet, kort efter at de har gydet, har levende organismer ikke et decideret dødsprogram. For os andre er der meget store forskelle på, hvornår vi dør, og hvordan aldringen viser sig – i hvor høj grad vi bliver syge, taber håret, får rynket hud, runder ryggen, mister hørelsen osv.
Indtil begyndelsen af det 19. århundrede var der meget få tegn på, at levealderen var noget, der kunne manipuleres. Men i 1908 opdager den tyske fysiolog Max Rubner, at dyr med langsomt stofskifte som skildpadder lever længere end små dyr med hurtigt stofskifte som mus. Han konkluderer, at stofskiftets hastighed er nøglen til levealderen.

Frie radikaler ælder kroppen
Forsøgene følges op i 1917 af de ansete professorer Thomas B. Osborne og Lafayette B. Mendel fra Yale University i USA, som sætter rotter på sultekur og opdager, at dyrene lever markant længere. En opdagelse, der burde vække stor opmærksomhed, fordi den for første gang viser, at aldring kan udskydes hos varmblodede pattedyr, og at selve aldringsprocessen måske er under en central kontrol, der kan manipuleres. Men der sættes spørgsmålstegn ved måden, forsøgene er udført på, og først i 1930’erne bekræfter Clive M. McCay ved Cornell University i USA fundene og viser, at rotterne lever længere, og “beholder deres ungdommelige udseende, efter at velfodrede dyr viser fremskredne tegn på aldring.”
Fundene vækker en ny interesse for aldersforskning, og i 1956 fremsætter Denham Harman en tese om, at aldring kan skyldes en ophobning af slid på kroppen som følge af iltning – ligesom en bil tæres af rust. Ifølge Harman skyldes det frie radikaler af ilt, der er meget reaktive. De opstår i cellernes energifabrikker, mitokondrierne, og ødelægger proteiner, fedtmembraner og arvemateriale. Normalt beskytter cellen sig ved at have rustbeskyttelse i form af molekyler designet til at indfange de frie radikaler og afskærme det sårbare arvemateriale bag membraner. Men med alderen hensygner beskyttelsesmekanismerne, membranerne lækker, og skader ophobes. Ifølge teorien producerer organismer som skildpadder med et lavt stofskifte ikke så mange frie radikaler, mens mus producerer mange.
Når man sulter rotter, sænker man også stofskiftet, så de så at sige holder længere. På smukkeste vis forener frie radikaler-teorien med ét hug de tidligere observationer med en kendt cellulær mekanisme. Det giver forskerne håb om at forstå aldring på celleniveau. Men cellerne holder på deres hemmeligheder, og alle forsøg på at finde “aldringsgener” i forsøgsdyr mislykkes. Derfor mødes den unge genetiker Michael Klass ved University of Colorado i USA med skepsis, da han i begyndelsen af 1980’erne beslutter sig for at finde aldringens gener. Men Klass’ eksperimenter bliver vendepunktet.

Rundorm ændrer forskningen markant
Michael Klass har kastet sig over et nyt laboratoriedyr, der er ideelt til genetiske forsøg: rundormen Caenorhabditis elegans. Det et millimeter lange dyr kræver meget lidt plads, er billigt i drift og er gennemsigtigt, så man kan studere forandringer i ormens blot 957 celler direkte under mikroskop. Den kan fryses ned og genoplives efter mange år, men Michael Klass hæfter sig først og fremmest ved, at ormen er oldgammel efter kun 21 dage.
Han designer et eksperiment, hvor han fodrer ormene med ethylmethansulfonat, som fremkalder mutationer. Derefter er det blot at kigge i petriskålene efter dyr, som lever længere end normalt. I teorien ret simpelt, men andre havde forsøgt lignende eksperimenter uden held. Michael Klass finder otte muterede orme, der alle lever markant længere end de længstlevende normale rundorme. Det er helt banebrydende, og for første gang har han vist, at der findes gener, som kan påvirke levealderen.
I gennemsnit lever ormene 65 pct. længere, og nogle lever op til dobbelt så lang tid som normalt! Det er næsten magiske dyr, der som 90-årige oldinge opfører sig som 45-årige. Det er en sensation, og Michael Klass sender artiklen til det ypperste videnskabelige tidsskrift, Nature. Men artiklen kommer tilbage, uden at den overhovedet er sendt til vurdering blandt andre forskere. Den ender i et mindre anerkendt tidsskrift, Mechanisms of Ageing and Development, i 1983. Michael Klass får ikke forlænget sin kontrakt på universitetet og beskæftiger sig aldrig siden med aldring. Hans mutantorme gemmes i fryseren, indtil han en dag overdrager dem til kollegaen Thomas E. Johnson. Her bliver ormene ikke bare omdrejningspunkt for Johnsons karriere, men etablerer ham som en af aldringsforskningens spidser.
Sammen med David Friedman viser Johnson i 1988, at Michael Klass’ otte mutanter er muterede i et gen, som de døber age-1. De bruger samme metode, som munken Gregor Mendel grundlagde med ærteplanter 100 år tidligere. De krydser en mutant med en normal orm og ser, hvordan effekten arves. Det viser sig, at afkommet i alle otte tilfælde enten lever længe eller er normale. Det kan kun betyde, at der er tale om et enkelt gen og ikke flere muterede gener. Denne gang er der ingen problemer med at få resultaterne optaget i prestigefyldte tidsskrifter.

Mange mutationer forlænger levealderen
Resultatet trækker en række fremtrædende genetikere, bl.a. Cynthia Kenyon ved University of California, til feltet. Hun viser i 1993, at daf-2 også er en aldersmutant, som kan fordoble ormens levealder. Genet daf-2 er velkendt og meget studeret i forvejen, fordi det ligner pattedyrs insulinreceptor. Derfor passer Kenyons opdagelse fint med de tidligere observationer om en organismes kalorieindtag. I 1996 viser forskere, at age-1 også har tæt forbindelse til insulin. Det ligner en kinase, der hos pattedyr går sammen med insulin-receptoren og påvirker flere proteiner inden i cellen via det centrale protein daf-16. Daf-16 regulerer flere gener ved at tænde eller slukke for dem på dna’et. Cynthia Kenyons opdagelse ændrer hele forskningen i aldring. Der er håb om, at alder slet ikke er så komplekst, og at man måske kan finde et “ungdomsstof”, der kopierer den livsforlængende effekt, så man holder sig ung uden at være mutant. Siden har forskere fundet flere hundrede mutationer, der øger leve-alderen drastisk i orme, gær, bananfluer og mus.

Aldringens gåde kan findes i generne
I 1978 opdager molekylærbiologen Elizabeth Blackburn ved University of California, at hvert kromosom afsluttes med et klippekort af små stykker dna – telomerer, der findes i alle levende organismer undtagen bakterier. De gentages mange gange og definerer cellernes og organismens alder. For hver celledeling af kortes telomeren, indtil klipningen når vitale gener, og kromosomet bliver ustabilt. I 1985 opdager forskerne, at der findes et enzym, telomerase, som kan genskabe telomerer og udødeliggøre cellerne. Kræftceller og stamceller holder sig evigt unge ved hjælp af telomerase, og opdagelsen åbner en angrebsvinkel på kræft og måske en vej til at give almindelige celler en foryngelseskur. Men hvad er aldring? Allerede i 1952 kom den senere nobelprisvinder Peter Medawar, University College London, med det svar, som er fremherskende i dag.
Problemet er, at ligegyldig hvor godt man holder sig, lever man ikke i en boble. Og før eller senere sker der noget, man ikke overlever. Med evolutionens briller er spørgsmålet ikke evigt liv, men hvorfor vi ikke bliver ved med at være på toppen, når vi har nået kønsmodenhed. Antager man, at evig ungdom er en realitet, vil der måske være halvdelen af os unge tilbage, når vi er 100 år, en fjerdedel ved 200 år, en ottendedel ved 300 år osv. Det betyder, at selv en lille mutation, som fremmer overlevelse tidligt, fx som spæd, hvor de fleste er i live, vil have meget større udbredelse end en fordelagtig mutation, som øger overlevelsen ved 300 år, hvor få er tilbage. Peter Medawar indså, at ydre risici betyder, at udviklingen er vægtet mod tidlig overlevelse, og at der kommer en alder, hvor selektionen ikke længere har magt.
Det forklarer bl.a. den situation, at immunforsvaret er udviklet stærkt og aggressivt for at beskytte de spæde mod infektioner, men til gengæld bliver et problem i en høj alder med autoimmune sygdomme som gigt og sukkersyge. Medawars ideer blev udbygget i 1977 af den britiske biolog Tom Kirkwood, som understregede, at hver organisme har udviklet en optimal balance mellem fordelingen af ressourcer til reproduktion og til kroppens vedligeholdelse. Med andre ord er kroppen blot en maskine, der bringer kønscellerne videre. Teorien forudsiger også, at hvis eksterne risici er høje, kan man forvente en tendens til kort levealder, tidlig kønsmodenhed og store kuld, mens man omvendt kan dedikere flere ressourcer til at holde kroppen ved lige og opnå en senere “udløbsdato”, hvis man lever beskyttet. Her er mus og flagermus et godt eksempel. De har samme størrelse, men mus lever typisk to-tre år og får store kuld, mens flagermus lever op til 30 år og blot føder en-to unger. Billedet passer med observationer om, at vinger, panser, stor krop og store hjerner giver højere levealder hos dyr i naturen (fugle, flagermus, skildpadder, elefanter, hvaler og menneskeaber).
Men hvad siger evolutionen om menneskets utroligt vidtspændende og naturbetvingende kultur? Spørgsmålet er selvfølgelig, hvor meget man kan lægge i de livsforlængende resultater fra gær, orme og fluer. Mange års biologisk forskning bekræfter, at den grundlæggende biologi er ens fra gær til mennesker. Men der er store forskelle, og typisk er mennesker mere komplicerede og har flere gener, hvor de simplere organismer kun har et gen.
Forskere som Cambridge-genetikeren Aubrey de Grey, forfatter af “Ending Aging”, siger, at vi inden 20 år vil imødekomme slid på kroppen med antialdrings- strategier fra antioxidanter til stamceller og være i stand til at fortsætte et liv med en frisk, ung krop i tusindvis af år. Han står langtfra alene med den påstand. Og adskillige firmaer tilbyder nu en farmaceutisk strategi til at forhindre aldring, hvilket indtil for nylig var ren fantasi. Har de ret, kan vi netop i disse årtier stå på et punkt i historien som i 1870’erne, hvor Robert Koch og Louis Pasteur revolutionerede lægevidenskaben. På samme måde kan fundene af gener og genetiske signalveje bag aldringens gåde løse ikke bare én sygdom, men mange aldersrelaterede sygdomme fra kræft til demens.

* Geron
* Juvenon

Copyright © Rasmus Kragh Jakobsen og Illustreret Videnskab.