Af Rasmus Kragh Jakobsen

Det er en blæsende og regnfuld dag i august 1997 og den pensionerede patolog Johan Hultin står i den lille inuit landsby Brevig Mission, der ligger på tundraen i Alaska lige syd for Bering Strædet. Hultin har længe vidst, at en stor hemmelighed lå begravet i Alaskas permafrost og lokalsamfundets ledere har netop givet ham tilladelse til at grave efter den i kirkegårdens sydlige ende. Hultin er interesseret i én bestemt grav. En massegrav fra 1918, hvor 90 pct. af landsbyen - 72 inuiter - døde indenfor fem dage af historiens værste dræber: Den spanske syge. En influenza-epidemi som i 1918-19 slog flere mennesker ihjel på kortere tid end nogen anden sygdom i historien. Globalt omkom op mod 50 millioner mennesker i deres bedste alder og bortset fra øen Skt. Helena i det sydlige Atlanterhav og et par små øer i Stillehavet gik ikke en eneste plet på Jorden fri.
Hultin er på en slags redningsmission. Han håber at finde stumper af den for længst døde virus bevaret af permafrosten. En virus, hvis hemmeligheder kan redde millioner af menneskeliv i fremtiden. Lige siden 1950'erne har Hultin og andre eksperter sagt, at det bare var et spørgsmål om tid før en ny, måske ligeså dødelig, epidemi opstår.
Hvad Hultin ikke ved er, at hans mission netop er blevet uhyggelig aktuel.
Den asiatiske fugleinfluenza, som i 2005 for alvor kom på den globale dagsorden, tager sit første offer i maj 1997.
En lille 3-årig dreng bliver indlagt på et hospital i Hong Kong med hoste og kraftig feber. Lægerne giver ham antibiotika med det samme, men alligevel forværres hans tilstand hurtigt. Drengens lunger kollapser, leveren sætter ud, hjernen svulmer op og til sidst stopper nyrefunktionen også. Den 21. maj dør drengen af en eller anden influenza virus, som hospitalet ikke kan identificere. Først tre måneder senere - praktisk taget samtidig med Hultin stikker spaden i jorden - lykkes det hollandske forskere at identificere synderen: En influenzavirus A kaldet H5N1 fra fugle, som aldrig tidligere har angrebet mennesker.

Implikationerne står med det samme klart for sundhedsorganisationer i hele verden. Lunten til den næste dødelige globale influenza epidemi (kaldet pandemi) kan være tændt. Det er sket to gange siden 1918 - i 1957 og 1968 - og begge gange slap vi billigt i forhold til 1918-epidemien. Eksperterne ved, at de tre foregående pandemier stammer fra virus i fugle, der pludselig krydser artsbarrieren og smitter mennesker. Virus bliver ekstremt dødelig, fordi ingen mennesker har den mindste immunitet og hele menneskeheden er så at sige jomfrueligt land for virusen.
Det efterfølgende forløb i Hong Kong, hvor virus ikke viser sig igen i et halvt år minder i uhyggelig grad om forløbet fra den spanske syge, som også kom i flere bølger.
Virus blev først opdaget blandt soldater i Camp Funston, Kansas den 4. marts 1918 og spredte sig i løbet af sommeren til Europa, hvor den i første omgang var forholdsvis mild. Men samtidig med generalerne sendte hundredetusinder i døden i Første Verdenskrigs skyttegrave vågnede den hidtil modbydeligste variant af influenzaen. På få måneder slog den over dobbelt så mange ihjel, som døde af krigssår i krigens fire år. Mindst 20 millioner og formentlig op mod 50 millioner døde. Til sammenligning var den sorte død 50 år om at slå 100 millioner ihjel. 1918-virus slog ned som et lyn - nogle døde 48 timer efter de var smittet. Nogle døde endda få timer efter de første symptomer viste sig - de tog friske på arbejde og faldt om på gaden inden de nåede frem. Gravide aborterede i uhyggelig høj grad. Det mest skræmmende var, at halvdelen af alle dødsfald var de unge stærke mellem 15 og 40 år.
Ingen ved præcis hvor 1918-virus opstod, men formentlig kom den fra den i dag så berygtede virus-gryde i det landlige Kina, hvor dyr og mennesker lever tæt sammen med middelalderlige sanitære forhold.
I Hong Kong bryder H5N1-virus ud med fornyet styrke i november 1997, men skrækscenariet bremses da regeringen den 29. december beordrer alle fugle på byens markeder aflivet - over 1,5 millioner høns, ænder og gæs. Forskere havde opdaget, at 10 pct. af fuglene bar H5N1-virusen, der med ekstremt høj dødelighed slog høns og kyllinger ihjel. I alt blev 18 mennesker indlagt og 6 døde, der alle havde haft kontakt med syge eller døde fugle.
Tilbage står eksperter og offentlighed med en masse spørgsmål - hvad var det for en virus og hvordan kunne fuglevirus springe på mennesker?

Det er en af de farligste misforståelser, at influenza ikke er værre end en almindelig forkølelse. De seneste 10-15 år er billedet vendt og i dag er influenza den sygdom sundhedseksperterne frygter allermest.
Det skyldes pandemierne, hvor man kender til 13 siden Middelalderen.
Selv om vi måske opfatter influenza som en menneskesygdom stammer den i virkeligheden fra en gruppe hav- og svømmefugle som ænder, gæs, terner og måger, der har eksisteret i mindst 105 millioner år. Influenzavirus A har været en del af fuglenes liv så længe, at fuglene og virusen har nået en slags evolutionær våbenstilstand, hvor de kun meget sjældent bliver syge. Virus færdes derfor frit i fuglenes åndedrætssystem og (modsat os) i tarmene, så den hopper fra fugl til fugl via gødningen og der vil altid være et kæmpe reservoir af forskellige virustyper gemt i vilde fugle og tamfugle.
Men virologerne har opdaget, at virus en gang i mellem kan lære at smitte pattedyr inkl. mennesker og når det sker kan en pandemi opstå. Grunden til fugleinfluenza normalt ikke angriber mennesker skal findes i virusens molekylære detaljer.
Ser man på influenza virus med et elektronmikroskop ligner den en ca. 100 nanometer bred kugleformet nålepude. »Puden« er i virkeligheden en en viruskapsel, der omslutter den essentielle pakke af genetisk information - 8 RNA-molekyler - virusens gener.
Det afgørende for infektionen er nålene på ydersiden. Omtrent 600 stk. af to forskellige proteiner - hæmagglutinin (H) og neuraminidase (N), som hver har deres rolle: Hæmagglutinin griber fat om et håndtag på celleoverfladen, hvorefter cellen selv omslutter virus og optager den. Inde i cellen kaprer virus produktionsapparatet for at kopiere sine gener og lave massevis af nye viruspartikler. Til sidst frigiver neuraminidasen de nylavede viruspartikler fra cellen. Forskellen på fugle og mennesker ligger i det håndtag virus bruger i starten. Det er fæstnet lidt forskelligt og det er nok til, at fuglevirus normalt ikke kan få fat i menneskeceller.
Men en af de mest geniale ting ved influenza er dens evne til at ændre sig. Det sker for hver ny virus og betyder dels, at virus ændrer sin overflade så meget, at vores immunsystem ikke kan genkende influenza fra år til år og dels kan fugleinfluenza en sjælden gang mutere i hæmagglutinin så det kan få fat i »håndtaget« på menneskeceller.
Ved de to pandemier i 1957 og 1968 har forskerne opdaget, at virus kan skyde genvej gennem grise, når den skal lære at smitte mennesker. Det har vist sig, at grises celler bærer begge typer håndtag og det tillader to vidt forskellige virus - en menneskeinfluenza og en fugleinfluenza - at mødes og sende viruspartikler ud med helt nye kombinationer af deres gener. På den måde fungerer grisene som en slags blandingsbatteri, der hurtigt kan sprede evnen til at smitte mennesker.

Tilbage i Hong Kong ser det imidlertid ud til at være gået anderledes for sig. H5N1 er en ren fuglevirus, som på egen hånd må have fundet ind i mennesker og samtidig er ekstrem effektiv.
»Det er den mest dødelige virus, vi kender,« siger virologen Yoshihiro Kawaoka fra University of Wisconsin, som tester H5N1 i mus, hvor den fuldstændig opløser lungerne.
»En eneste virus-partikel - en virion - er nok til at slå mus ihjel. Utrolig virus.«
Igen kaster H5N1 mindelser om den spanske syge, hvor virus angreb så effektivt, at ofrene ikke nåede at få de bakterieinfektioner, som ofte slår influenzapatienter ihjel, men druknede af massive blødninger i lungerne forårsaget af virus.

I Brevig Mission læner Johan Hultin sig op ad spaden et øjeblik. Han er overbevist om at virus fra dengang kan afsløre, hvad der gør fugleinfluenza så dødelig. Modsat den spanske syge kan H5N1 endnu ikke smitte mellem mennesker og svaret på hvad der skal til ligger formentlig gemt i virusens gener.
Hultin var på jagt efter svaret i de frosne lig i Brevig allerede i 1951, men måtte opgive, fordi levende virus ikke havde overlevet.
»Vi prøvede alt, men kunne ikke få virus til at gro,« siger Hultin.
Nu er han der igen, fordi han for få uger siden læste om den unge forsker Jeffery Taubenberger som havde offentliggjort halvdelen af 1918-virusens arvemateriale. Taubenberger havde udvundet virus-gener fra et lille stykke parafinindkapslet lungevæv på størrelse med en tommeltotnegl fra en amerikanske soldat, der døde i 1918 af den spanske syge.
Nu mener Hultin, at stumper af virusens gener kunne have overlevet og han har tilbudt Taubenberger at hente noget væv.
Hultins tilbud kom som en gave fra himlen, fordi Taubenbergers arkivmateriale næsten var brugt op.
Med hjælp fra lokale unge mænd får Hultin snart afdækket de første lig, som desværre er i så dårlig stand at det er umuligt at tage en vævsprøve. Men mændene graver ufortrøddent videre og så en dag dukker hun frem - »Lucy« som Hultin døber hende til ære for D. Johansons fund af det berømte urmenneske fra Ethiopien. En 25-35 årig kvinde, der har været så fed, at hendes krop er blevet bevaret rigtigt godt.
Stor er glæden da han får klippet brystkassen op.
»Hendes lunger var fantastiske, fulde af blod,« fortæller Hultin.
De dybtrøde lunger tyder på kraftige blødninger fra en akut influenza-død.
Hjemme igen får han sendt vævsprøverne til Taubenberger ved Armed Forces Institute of Pathology (AFIP) i Washington, som allerede 14 dage senere kan bekræfte, at de er fyldte med virus.
»Jeg vidste virus var der,« siger Hultin.
»Det var en af de bedste dage i mit liv.«
Sidst i 2005 fuldender Taubenberger arbejdet og offentliggør kortlægningen af alle 1918-virusens gener. Forskerne kan for første gang se den nøgne sandhed bag historiens største dræber og der er en overraskelse.
»Det er den mest fuglelignende af alle pattedyrs influenzavirus,« siger Taubenberger.
»Det ser ud til virus er sprunget direkte fra en fugl ind i mennesker.«
Endnu en måde H5N1-virus minder om den spanske syge - ingen af dem ser ud til at have været igennem grise - og forskerne bliver klar over, at smittevejen fra fugle måske er mere alvor end smittevejen via grise.
Den spanske syge var formentlig flere år undervejs inden den blev pandemisk og det samme kan være ved at ske med H5N1.

Fugleinfluenzaen har spredt sig siden det første udbrud i 1997. I 2003 kom et nyt og meget mere vedholdende udbrud, der viste at kilden til virus ikke var blevet udryddet med aflivningerne i Hong Kong. Virus må have overlevet blandt Kinas millioner af vilde svømmefugle, der år efter år spyer nye varianter af H5N1 ud. Snart har virus spredt sig med trækfuglene til det meste af Asien - Sydkorea, Japan, Indonesien, Vietnam, Cambodia og Thailand. I 2005 når H5N1 om på den europæiske side af Uralbjergene med de store fugletræk fra det sydlige Sibirien. Der meldes om virus rundt om Sortehavet i Kasakhstan, Rusland, Ukraine, Tyrkiet og Rumænien.
Spredningen er meget bekymrende.
»Hver gang H5N1 når nye områder øges virusens mulighed for at mutere og med hver smittet menneske øges sandsynligheden for at virus muterer,« siger Dr. Margaret Chan fra WHO.
En uhyggelig forudsigelse, der understreges da virus udvider repertoiret: Over 140 tigre i en zoologisk have i Thailand dør af en H5N1 variant. Med kattedyrene får virus endnu flere muligheder for at tilpasse sig pattedyr og mennesker.
Fugleinfluenzaen har bidt sig fast og ligesom mange andre eksperter siger direktøren for de amerikanske sundhedsmyndigheder, Julie L. Gerberding sidst i 2005: »Det er ikke længere et spørgsmål om hvis fugle-influenzaen udvikler sig til en pandemi, men et spørgsmål om hvornår.«

Ingen ved hvor alvor en pandemi kommer til at være, men der er meget få ting man kan stille op og en global katastrofe som den spanske syge er en reel risiko. Forskellige computersimulationer viser, at det endda kan gå endnu værre - skrækscenariet er 150 millioner ofre - bla. fordi den internationale flytrafik gør spredning ultra hurtig.
Et af de eneste antivirale midler, der virker er det dyre Tamiflu fra medicinalfirmaet Roche og mange rige lande hamstrer store mængder for at afværge katastrofen. Der er ingen garanti for, at Tamiflu virker og i december 2005 dør to patienter af en Tamiflu-resistent H5N1-virus i Vietnam.
Det eneste virkelig gode våben er massevaccinationer af befolkningerne, men problemerne med vaccinationer tårner sig op: Ikke alle tåler dem, man kan ikke regne med at have nok til alle og man kan ikke engang vide sig sikker på at det vil være H5N1, der skal vaccineres imod. Desuden bruger man traditionelt hønseæg til at opformere de virus, der skal bruges til vaccinen og det tager mindst 6-8 måneder at få nok vaccineklar høns til at lægge alle æggene.
Måske kan 1918-virus hjælpe.

Med det kortlagte genom har en gruppe forskere med Terrence Tumpey fra CDC i spidsen genoplivet den oldgamle dræber for at nærstudere dens egenskaber i et højsikkerhedslaboratorium.
I mus viser Tumpey, at den rekonstruerede virus er en virkelig uhyggelig dræber - på 4 dage giver den 39.000 gange flere viruspartikler i dyrenes lunger end normal influenza og alle mus dør indenfor 6 dage mens ingen dør af normal influenza.
En af de største overraskelser kommer da Tumpey afprøver virus med forskellige kombinationer af 1918-virus gener og en normal influenza-virus' gener. Som forventet er både neuraminidase-genet og hæmagglutinin-genet afgørende for den ekstreme smitsomhed dødelighed, men indeni gemmer virus på ligeså vigtige faktorer. Et protein dæmper f.eks. værtens immunssystem mens tre andre udgør den RNA-polymerase, som i samarbejde med værtens egne proteiner kopierer virus-generne og laver flere virus. Her finder Jeffery Taubenberger også et lille antal mutationer, som skiller 1918-virus fra normale fuglevirus. I alt er det blot 25-30 aminosyrer ud af omkring 4.400 aminosyrer i virusens proteiner, der ser ud til at forvandle 1918-virus til en dræber.
I alle 8 gener betyder mutationerne formentlig, at 1918-virus har nået et optimalt samspil med menneskecellerne, der gør den maksimalt smitsom.
Igen er der uhyggelige tegn på, at det samme gælder H5N1. I 1999 fandt man endnu en fugleinfluenza, der aldrig før var set i mennesker, H9N2. Den viste sig at være stort set identisk med H5N1 bortset fra de to ydre gener - en H5N1 i forklædning. Det viste, at der for alvor er noget farligt ved H5N1-virusens indre gener.
Forskerne viser, at de få forandringer, der tilpassede 1918-virusen til mennesker også findes i forskellige varianter af H5N1. Men hvor 1918-virus havde 4-7 forandringer i hvert gen har H5N1-varianterne højest 1 af forandringerne i hvert gen.
»De nye studier kan få øjeblikkelig betydning ved at hjælpe forskerne til opdage mutationer i den forandrende H5N1-virus, som kan føre til omfattende spredning blandt mennesker,« siger Julie Gerberding.
Taubenberger mener, at de genetiske forandringer bag en pandemi nu er tæt på at være kortlagt og håber de kan udvikle en slags tjekliste, hvor man kan følge, hvor langt H5N1 er på vej mod at blive pandemisk.
Et andet håb er at kortlægningen af de essentielle mutationer gør det nemmere at målrette udviklingen af ny antiviral medicin.
»Hæmagglutinin-genet ser bestemt ud til at være et vigtigt terapeutisk mål og de tre polymerase-gener, som er essentielle for maksimal smitsomhed er også gode mål,« siger Tumpey.

Endnu mangler H5N1 det sidste pandemi-trin - at kunne smitte mellem mennesker - og måske lykkes det aldrig for den. Men WHO er overbevist om, at en ny pandemi kommer før eller siden.
Spørgsmålet er så om vi er beredte, når den kommer.
Selv om vi har søgt i Alaskas permafrost, lyttet med på fugle-virus og lært af tidligere pandemier er influenza virus stadig en fabelagtig illussionist med den mest fantastiske evne til at forandre sig og finde på nye tricks. Måske kommer den næste pandemi som en total overraskelse ligesom i 1918 eller måske er forskerne alligevel ved at indkranse influenzaens mange forklædninger og vi vil ikke være helt så hjælpeløse næste gang.

Copyright © Rasmus Kragh Jakobsen og Illustreret Videnskab.