Antabus kan bekæmpe kræft
 6. december 2017
Nyt, dansk studie viser, at det velkendte stof antabus, der i 60 år er blevet brugt som behandling af alkohol-afhængighed, formentlig også kan bruges til behandling af kræft.
Af Rasmus Kragh Jakobsen
Forskere har brugt data fra tusinder af danske alkoholikere til at komme på sporet af en ganske overraskende ny behandling mod kræft: Antabus.
Forskerne viser, at kræftpatienter, der tager antabus, har lavere dødelighed, og forskerne har desuden trin for trin klarlagt de afgørende molekylære mekanismer for, hvordan antabus dræber kræftceller.
»Det her er et stof, der allerede er kendt og sikkert og billigt. Så vi håber, at vores resultater vil blive fulgt op med nye kliniske studier, fordi det kan virkelig redde patienters liv,« siger professor ved Center for Kræftforskning i Kræftens Bekæmpelse Jiri Bartek, som har ledet forskningen på tværs af laboratorier fra Tjekkiet til USA.
Der er altså behov for flere studier, før forskerne kan anbefale, at man som håbefuld kræftpatient går til lægen og beder om en recept på antabus mod sin sygdom.
»Det er et virkelig spændende og imponerende studie,« siger lægemiddelforsker professor mso ved Center for Biopharmaceuticals, Københavns Universitet, Christian Adam Olsen, som ikke selv har deltaget i studiet.»Det er jo naturligvis særligt interessant, fordi der er tale om potentielt at bruge et velkendt lægemiddel i nye sammenhænge, som her er antabus til cancerbehandling. En af de helt store fordele ved den slags 'genbrug' eller 'repurposing' er, at man allerede kender til potentielle bivirkninger gennem årelang monitorering, i en grad man ikke ville opnå i et almindeligt, klinisk studie.«
Studiet er netop offentliggjort i det højt ansete videnskabelige tidsskrift Nature.
Alkoholiseret kvinde kurerede sig selv og faldt ud af vinduet
Faktisk er antabus' effekt mod cancer ikke så ny, som man skulle tro, for der har allerede længe været indikationer på, at antabus kan dræbe kræfttumorer.
»Der er en virkelig interessant rapport, anekdotisk, om en amerikansk patient med brystkræft,« fortæller Jiri Bartek.
Rapporten fortæller om en kvinde på 36 år, som blev opereret for brystkræft i 1956, men kræften havde spredt sig, så hun kom i behandling med stråle- og hormonterapi.
Det hjalp noget, men undervejs begyndte kvinden at drikke tæt, og i 1961 var hun så dårlig, at lægerne stoppede behandlingen.
Kort fortalt gav de hende nogle få uger at leve i.
Hun begyndte på antabus, og det viste sig overraskende nok, at hun fik det bedre og mod alle odds levede i 10 år indtil 1971, hvor hun døde tragisk efter et fald fra et vindue på tredje sal.
Ved ligsynet fandt lægerne en høj promille i blodet, men de opdagede også noget andet.»Alle de store tumorer var væk, og tilbage var kun nogle små rester - hun havde kureret sig selv med antabus,« siger Jiri Bartek.
Trist verden, hvor pengene bestemmer
Forskellige laboratorier har over årene studeret antabus på cellekulturer og forsøgsdyr - der er sågar et tjekkisk klinisk studie på brystkræftpatienter helt tilbage fra 1993, der viste positive resultater.
Men ingen gik videre med det.
»Det er en trist ting ved den måde, verden fungerer - hvis man har et stof som det her, hvor patentet er løbet ud for et halvt århundrede siden, er der ingen, som vil sponsorere de kliniske forsøg. Der er ikke penge i det for medicinalindustrien,« forklarer Jiri Bartek.
Ikke desto mindre har forskernes arbejde skabt forskellige interessante hypoteser, som i sidste ende fik gjort Bartek og kolleger interesseret. Det skulle dog vise sig at blive en større udfordring.
»Det har taget otte år,« siger Jiri Bartek med et suk.
»Der var så mange teorier, og vi anede ikke, hvad der virkede. Vi brugte endda år på at gå i den forkerte retning. Men sådan er videnskab.«
Og nu er resultaterne her.
»Det er imponerende, hvor grundigt de går til værks for at finde stoffets virkningsmekanisme,« siger Christian Adam Olsen.
Danske alkoholikere bekræfter sammenhæng
Forskerne brugte først de omfattende danske sundhedsregistre til at afdække, om der kunne være noget om snakken omkring antabus’ effekt på kræft rent statistisk.
De sammenlignede dødelighed hos 3.038 danske kræftpatienter, som tidligere havde fået antabus, med over 200.000 'almindelige' kræftpatienter samt med 1.177 kræftpatienter, som var i gang med antabusbehandling.
Alkohol er kræftfremkaldende (som Kræftens Bekæmpelses kører en kampagne om i disse dage), så ikke overraskende fandt forskerne en højere dødelighed blandt alkoholikere end almindelige kræftpatienter.
Men det interessante var, at når forskerne sammenlignede de to grupper af alkoholikere, så de en klar reduktion (30-40 procent) i dødeligheden hos antabus-gruppen, både overordnet og for specifikke kræftformer, inklusiv tyktarms-, prostata- og brystkræft.
Og antabus så endda ud til at have størst effekt på de mest aggressive kræftformer, hvor canceren havde spredt sig.
»Det er selvfølgelig vigtigt. Men én ting er, at man har noget statistik, som viser en effekt, men skal det godkendes som lægemiddel, er man nødt til at vide mere detaljeret, hvordan det fungerer. Det har de gjort på ret imponerende vis,« roser Christian Adam Olsen.
Antabus-molekylet omsættes til kræftdræber
Hvordan antabus dræber kræftcellerne, undersøgte forskerne i en lang række muse- og cellestudier.
Gennem dyrestudierne fandt de, at den aktive 'cancer-dræber' ikke er selve antabus-molekylet, men et nedbrydningsprodukt kaldet diethyldithiocarbamate (DTC).
Forskerne viste, hvordan DTC går i forbindelse med metaller - særligt kobber - og danner et kompleks, som hober sig op i kræftcellerne hos både mus og kræftpatienter på antabus.
De så omkring 10 gange så meget DTC i tumorceller som i normalt væv.
Hvorfor, det ophobes, ved man ikke, men det viste sig at være afgørende, fordi det var DTC-kobberkomplekset, som var giftigt for kræftcellerne.
Det er værd at bemærke, at forskerne fandt effekten for alle de typer kræft, som de testede (bryst-, lunge-, tyktarm-, prostata- og en type hjernekræft).
»Jeg tror, det vil virke for næsten alle cancere. Det vil aldrig virke på alt, men de fleste af dem vil mærke en effekt,« vurderer Jiri Bartek.
Kræft har brug for meget vedligeholdelse
Efter at have identificeret selve 'gift-forbindelsen' kunne forskerne dissekere den videre molekylære mekanisme.
Undersøgelser af den molekylære mekanisme viste, at kobberkomplekset virker ved at angribe en central vedligeholdelsesproces i cellerne - et slags 'affaldssorteringssystem', som normalt sender nedslidte og ødelagte proteiner til ophugning i cellernes interne 'genbrugsstation'.
Konkret kunne forskerne vise, at DTC-kobberkomplekset fik et bestemt protein kaldet NPL4 til at klumpe sammen.
NPL4-proteinerne indgår normalt i et samarbejde med to andre proteiner kaldet p97 og UFD1, som til sammen sender nedslidte og ødelagte proteiner til ophugning i cellernes interne 'genbrugsstation'.
For at blive i analogien kan man sige, at antabus stopper 'skraldemændene' (p97-NPL4-UFD1), så skraldet ikke bliver samlet ind og derfor hober sig op. Affaldet får cellen til gå i en krise-tilstand, som den i sidste ende dør af.
»De viser på en meget metodisk og overbevisende måde, hvordan det er en af antabus-metabolitterne, der med al sandsynlighed giver anledning til anticancer effekten,« siger Christian A. Olsen.
Uklart, hvorfor kun kræftcellerne bliver ramt
Hvorfor DTC specifikt skader kræftcellerne og ikke det normale væv, er ikke helt klart.
Én ting er, at stoffet ophobes i tumorer og derfor har større effekt. En anden ting er ifølge Jiri Bartek, at kræftceller måske har mere brug for 'genbrugssystemet' end normale celler.
»Cancerceller er meget skadede. Der er DNA-skader, ødelagte proteiner, ekstra kromosomer osv. Det er et kaos, så de er afhængige af det her genbrugssystem for at kunne gro og dele sig,« siger Jiri Bartek.
»Hvis et stof rører ved systemet, er kræftceller måske mere følsomme.«
Nye studier kan bane vejen for antabus kræftbehandling
Man ved allerede, at man kan tage antabus i årevis, og netop derfor er de nye opdagelser meget interessante som 'repurposing' af antabus.
'Repurposing' er en ny tendens inden for medicinalforskning, som vi også har skrevet om i artiklen Sklerosemedicin slår på forunderlig vis multiresistente bakterier ihjel.
For at opnå officiel godkendelse af antabus som cancermedicin er det imidlertid ikke nok at kende mekanismerne og bivirkningsprofilen - man skal også afdække den bedste dosis for de cancertyper, man vil behandle.
Det vil kræve, at nogen sponsorerer nye, kliniske studier.
»Vi prøver nu at organisere to kliniske studier i Danmark mod brystkræft og tyktarmskræft, og der er allerede et i gang i Norge og Sverige mod en type hjernekræft med en virkelig frygtelig prognose,« fortæller Jiri Bartek.
Han forventer ikke, at industrien vil betale studierne, men håber på offentlige midler eller fondsmidler.
Det nye studie åbner dog også en anden mulighed, der kan være attraktiv for medicinalindustrien.
»Det er en helt ny molekylær mekanisme, som ingen har tænkt på før, så det vil industrien kunne målrette screeninger mod og så formentlig finde gode stoffer, som de kan tage patent på,« siger Jiri Bartek.
Så fra alkohol til kræft: Antabus kan meget vel være på vej mod at give kræftpatienter en helt ny type behandling.
Copyright © Rasmus Kragh Jakobsen og Videnskab.dk
|
|
