Immun Terapi
- giver nye våben mod kræft
illustreret videnskab 12. august 2009
Forskerne arbejder på højtryk for at udvikle en behandling, som stimulerer kroppens immunforsvar til at udrydde kræftcellerne, uden at påvirke de raske celler. Immunterapi er det nye håb om en effektiv kræftkur – og behandlingen er tæt på at få sit gennembrud.

Af Rasmus Kragh Jakobsen

Det var en helt almindelig dag sidst i 90’erne. Dengang Ricky Martins “Livin' la vida loca” konstant spillede i radioen. Men for én phd.-studerende i laboratoriet på Kræftens Bekæmpelse i den danske hovedstad København var dagen helt speciel. Mads Hald Andersen så, hvad alle kræftforskere drømmer om: Kræftceller udryddet og forsvundet som dug for solen.
Den dag i laboratoriet stod han med sit første glimt af, hvad der kan blive en behandlende kræftvaccine. Han havde fundet en af grundstenene i en vaccine, der stimulerer immunforsvaret til selv at dræbe kræftcellerne. Og han var fuldt ud klar over perspektiverne.
“Det har formet hele min forskning,” siger Mads Hald Andersen, der siden er blevet phd. og dr. techn. og i dag arbejder med kræftforsknng på Center for Cancer Immun Terapi på Herlev Amtssygehus i København.
I laboratoriet hos Kræftens Bekæmpelse havde Mads Hald Andersen isoleret immunceller kaldet dræber-T-celler fra blodet fra kræftpatienter. T-cellerne spiller normalt en central rolle, når immunforsvaret skal rydde en infektion af vejen. Han blandede T-cellerne med stumper af et protein, survivin, der hjælper kræftceller til at overleve. Survivin findes næsten ikke i normale celler, men til gengæld i kræftceller, som ikke kan overleve uden. Til Mads Hald Andersens store overraskelse begyndte T-cellerne at spy signalstoffer ud og formere sig med en intensitet og hast, fuldstændig som når de opdager en invaderende mikroorganisme. Det kunne næsten kun betyde, at T-cellerne anså proteinet for farligt og derfor på kort tid formerede sig til en hel hær, klar til at nedkæmpe fjenden.
Kunne det virkelig passe, at han stod med nøglen til at få kroppens eget immunforsvar til at angribe og udrydde kræftceller? Mads Hald Andersen måbede. Hvis det var sandt, var vejen måske banet for en helt ny kræftbehandling. Dirrende af spænding blandede han dræber- T-cellerne med tumorceller fra modermærkekræftpatienter og brystkræftpatienter. Og dér i petriskålen så han T-cellerne kaste sig over kræftcellerne og effektivt udrydde hver og én.
Siden gennembruddet tilbage i 1990’erne har en enorm forskningsindsats afsløret flere hundrede andre antigener i kræftceller. Og det er blevet klart, at immunforsvaret kan være ideelt til at løse et af kræftforskernes største problemer: hvordan man skelner kræftceller, som jo også er dannet af kroppens egne celler, fra de raske celler.
Problemet med traditionel kemobehandling er, at den ikke er præcis. Effektive kræftcelle-dræbere som fx taxol angriber selve kræftcellernes essens – den uhæmmede celledeling. Men blandt kroppens cirka 200 celletyper er der også normale celler, som deler sig hurtigt, fx tarm-, hår- og blodceller, og de rammes også hårdt. Derfor har kemobehandlingen alvorlige bivirkninger, og man tåler den kun i begrænset tid og dosis.
Men med de mange nye molekylære mål er kræftcellerne til at skelne, og nu handler det bare om at finde en måde at ramme dem på. Det er her, immunforsvaret kommer ind i billedet. Immunforsvaret har gennem millioner af års evolution dag ud og dag ind modstået et rasende stormløb af usynlige mikrober ved at skelne ven fra fjende på det allermindste molekylære niveau. Når immunforsvarsceller støder på fremmede molekyler blandt vores normale celler, aktiveres en serie af begivenheder. Det ender med en mangesidet angrebsfront, som nedkæmper infektioner af fx virus og bakterier og ikke går af vejen for at ofre kroppens egne celler, hvis de skjuler virus. Efterfølgende husker immunforsvaret infektionen og er forberedt, hvis man skulle blive smittet igen – også selv om det er flere år senere. Det er dét, man udnytter med de klassiske vacciner mod infektionssygdomme. Og det, man nu drømmer om, er at kunne fortælle immunforsvaret, at en kræftcelle er en fjendtlig celle, som skal udryddes.

Spontan helbredelse viser vejen
Gennem et århundrede har spredte videnskabelige rapporter fortalt opsigtsvækkende historier om mennesker, der nærmest mirakuløst er blevet helbredt for kræft. Et af de tidligste eksempler er fra 1912, hvor en italiensk kvinde med livmoderhalskræft delvis blev helbredt efter en vaccination med rabiesvirus. Hun var blevet bidt af en hund, og måske tog vaccineresponsen tumoren med.
Lige siden er tilsvarende historier om spontan helbredelse dukket op med jævnemellemrum. Fx beskrev det amerikanske magasin Forbes for nylig en række personer, der lever videre, selv om lægerne forlængst har opgivet dem. En af dem er den amerikanske tømrer Charles Burrows, hvis leverkræft var så fremskreden, at lægerne kun gav ham få måneder at leve i. Charles Burrows sagde sit job op og gik rundt i en tåge de næste par måneder. Men i februar 2006 svulmede hans mave pludselig op, han fik kvalme og rystede af kulde. Sygdommen forlod igen kroppen, og kort efter kunne lægerne chokerede konstatere, at der kun var et hul, hvor tumoren før havde siddet.
Et af de andre eksempler på spontan helbredelse, som blev beskrevet i Forbes, drejer sig om den 69-årige dansker Ole Nielsen Schou. I 2002, 18 måneder efter at han havde fået bortopereret en modermærkekræfttumor, havde kræften spredt sig, så der nu var tumorer i hud, lever, mave, knogler og hjerne. På Rigshospitalet i København kunne lægerne intet stille op, men Ole Nielsen Schou gav ikke op. Han lagde cigaretterne på hylden, kastede sig ud i alternative behandlinger og spiste 17 forskellige vitaminer, urter og mineraler. Han prøvede healing og dannede mentale billeder af metastaserne som rotter, der blev skudt ned ligesom i et computerspil. Fire måneder senere trak Ole Nielsen Schou stadig vejret, og en skanning afslørede, at 90 procent af tumorerne var skrumpet ind. Snart efter forsvandt de helt, og fem år senere, i 2008, beskrev den danske læge dr. Louise Vennegaard Kalialis og hendes kolleger Ole Nielsen Schou som spontant helbredt i tidsskriftet Melanoma Research.
Lægerne kalder det et mysterium og peger på, at kombinationen af de alternative kosttilskud måske “har styrket immunforsvaret og dermed værtens forsvar mod metastaserne.” Der er ingen beviser, men en god indikation er, at immunceller sværmede rundt i de tumorer, der ikke kunne bortopereres.

Mange vacciner er på trapperne
Drømmen er naturligvis at opnå samme mirakuløse effekt gennem immunterapi. Der er dog stadig lang vej, mener Mads Hald Andersen. Det var i 1999, at survivin blev verdensberømt, og siden har kræftvacciner været gennem en rutsjebanetur fra ekstrem begejstring til totalt bristede illusioner med medicinalvirksomheder, der har mistet formuer, når effekten udeblev i store kliniske studier. I dag er optimismen dog vendt tilbage. Og Mads Hald Andersen er med i front blandt verdens førende forskere, der tror på immunforsvarets enorme potentiale i kombination med de behandlinger, lægerne allerede anvender.
“Jeg er ret sikker på, at kræftvacciner kommer. Det er ikke længere et spørgsmål, om det bliver til noget, men hvornår. De første er lige på nippet til at blive godkendt, og så vil de blive bedre og bedre,” siger Mads Hald Andersen.
Han henviser til, at der globalt er flere end 50 kræftvacciner i kliniske fase III-forsøg, som er det sidste trin inden godkendelse. Survivin er i øjeblikket i fase I-forsøg på vej mod at blive udviklet til en behandlende kræftvaccine.

Kræft kan styre immunsystemet
Blandt forskere i hele verden er strategierne mange, men fælles er, at man med den nye viden om immunsystemet forsøger at stimulere kroppens eget forsvar til at udrydde kræftcellerne.
En af de simpleste strategier er at give nogle af immunforsvarets vigtigste celler – T-cellerne og B-cellerne – et boost med kroppens egne signalmolekyler, cytokiner. Her har forskerne blandt andet haft succes med et stof kaldet interleukin 2, der stort set er den eneste medicin, som har effekt på modermærkekræft. En anden strategi, som virkelig er boomet de seneste år, er såkaldte monoklonale antistoffer. Monoklonale antistoffer er proteiner, der specifikt kan genkende og binde sig til ét bestemt andet protein.
Flere antistoffer er allerede godkendt til kræftbehandling, hvor Herceptin mod brystkræft nok er det mest kendte. Herceptin binder sig til HER2-receptoren på overfladen af nogle typer brystkræftceller. Det udløser en immunrespons, der både får immunceller kaldet makrofager til at æde de mærkede celler og samtidig aktiverer komplementsystemet. Komplementsystemet gennemhuller kræftcellerne, så de så at sige bløder ihjel.
Med mere avancerede strategier prøver forskerne at vække centrale celler i immunsystemet, som kan aktivere en stor, samlet immunrespons specifikt mod kræftcellerne. Nogle satser på at vække immunsystemet med proteinstumper sprøjtet ind i patienterne, men det kan også være hele proteiner. Andre satser på at høste immunforsvarets celler og dyrke dem i laboratoriet til en hel hær, man kan sprøjte tilbage i patienten.
Kernen i det hele er antigener [proteiner, sukkerstoffer mm.] på tumorcellerne, som immunforsvaret kan genkende. Her spiller en gruppe blodceller kaldet dendritceller en særlig vigtig rolle. Dendritcellerne optager proteiner ude i vævet, vandrer til lymfeknuderne og præsenterer proteinerne for umodne T- og B-celler. Dendritcellerne producerer desuden cytokiner, der stimulerer cellerne og forstærker immunresponsen. De aktiverede T-celler deler sig til en hær af bl.a. dræber-T-celler, der vandrer tilbage til tumoren og slår kræftceller med den specifikke proteinstump ihjel. Den gode cirkel kan begynde, hvor flere tumorceller slås ihjel, mere protein optages af dendritcellerne, og flere umodne T-celler aktiveres i lymfeknuderne.
En udbredt strategi har længe været at høste umodne dendritceller kaldet monocytter fra kræftpatienterne og dyrke dem i laboratoriet med en modningscocktail, så man får en enorm mængde dendritceller. Herefter programmerer man dem med et antigen som fx survivin eller hele tumorceller og sprøjter dem tilbage i patienten, hvor de kan aktivere en specifik immunrespons mod kræftcellerne.
I teorien er det en nærmest genial strategi, men desværre har resultaterne generelt været skuffende, fordi det har vist sig, at både immunforsvaret og kræft er mere komplekse end først antaget. For eksempel er kræftceller genetisk ustabile, og hvis blot en enkelt celle muterer, så den mister antigenet, bliver den usynlig for immunforsvaret og dermed resistent. Immuncellerne reagerer heller ikke så aggressivt, som man kunne håbe, formentlig fordi kræftcellerne i sidste ende ikke er rigtig fremmede. Forskerne er blevet klar over, at en fuld immunrespons har flere trin og kræver mere stimulation end blot det enkelte antigen for at nå fuld styrke. Det er formentlig en meget vigtig kontrolmekanisme, der beskytter os imod, at immunforsvaret ved en fejl angriber kroppens egne celler. I de nye kræftvacciner har forskerne derfor ofte medtaget flere ekstra stimulerende signaler sammen med antigenet, som fx en pakke af tre molekyler kaldet TRICOM.
Forskerne har opdaget, at også kræftcellerne kan påvirke og nedregulere immunresponsen aktivt. Fx kan en kræftcelle mutere og pludselig begynde at lave meget af et enzym, IDO, der fjerner en bestemt aminosyre fra cellernes nærmiljø. Immuncellerne er helt afhængige af lige præcis den aminosyre og går derfor i stå, når de kommer tæt på tumoren.
Det har også vist sig, at immuncellerne er meget andet end blot dræberceller, og fx er der T-celler, hvis opgave er at stoppe en immunrespons igen. De regulerende T-celler har en slags vetoret over for de angribende dræber-T-celler, og nogle kræftceller kan tiltrække de regulerende T-celler og dermed bremse angrebet. En bedre forståelse af de regulerende T-celler har i dag en høj prioritet i forskningen og kan forhåbentlig føre til stoffer, der specifikt kan hæmme dem og gives i kombination med en vaccine.
Det har alt sammen været med til at gøre forventningerne til de behandlende kræftvacciner mere afdæmpede, så man i dag forventer, at kræftvaccinerne bliver et supplement til de eksisterende behandlinger og ikke det afgørende våben i kampen mod kræft. Det ser ud, som om kræften og immunforsvaret finder en slags balancegang, og at det gælder om at spille på mange tangenter for at tippe vægtskålen i immunforsvarets favør.

Kemoterapi styrker kræftvaccine
Men der er hele tiden nye behandlinger på vej. En af de mest lovende kommer fra en af kræftforskningens frontforskere, Steven A. Rosenberg ved National Cancer Institute i Bethesda, USA.
Han forsker i den allernyeste form for immunterapi – som også er længst fra at blive en almindelig behandling på hospitalerne – kaldet adaptiv celletransfer. Det er en teknisk meget krævende behandling, hvor man høster patienternes Tceller direkte fra tumoren. T-cellerne genkender noget i tumoren, og Steven A. Rosenbergs idé er ligesom med dendritcellerne at opdyrke dem i stort antal og derefter sprøjte dem tilbage i patienten. Igen en genial idé. Men behandlingen viste stort set ingen effekt på forsøgspatienterne. Først da de fik en skrap kemoterapi inden behandlingen med immunterapi, så Steven A. Rosenberg en kæmpe effekt med tilbagegang i kræften hos op mod 70 procent af patienterne.
“Rosenberg har fat i noget, der er meget bedre end nogen anden immunterapi hidtil,” siger Mads Hald Andersen.
For kun få år tilbage var det helt uhørt at prøve immunterapi efter kemoterapi, fordi kemoterapien dræber immuncellerne. Men Steven A. Rosenbergs resultat afslører overraskende, at det kan være en rigtig god idé. Forskerne mener, at der på en eller anden måde må være en grænse for, hvor mange T-celler der kan være i kroppen, og at kemobehandlingen groft sagt rydder pladsen for de nye T-celler. En anden effekt kan være, at de regulerende T-celler tilsyneladende er mere sårbare over for kemoterapien end andre T-celler. Derfor er der ikke så mange celler til at lægge låg på immunresponsen.
Resultaterne af Steven A. Rosenbergs forskning kan også i fremtiden få betydning for, hvordan lægerne vil bruge andre kræftvacciner – tidligt eller sent i et behandlingsforløb – afhængigt af de forskellige behandlingstyper.

Immunterapi forlænger livet
Der er stadig meget at lære om kræftbiologi og immunforsvaret. Men nu, hvor de første kræftvacciner er tæt på at blive godkendt, peger alting på, at 2009 bliver et gennembrud for immunterapi. Når den første kræftvaccine godkendes af de toneangivende amerikanske sundhedsmyndigheder, Food and Drug Administration, vil det markere et endeligt skifte. Et skifte væk fra fortidens mere upræcise behandling af kræft, hvor lægerne har brugt ét celledræbermiddel ad gangen, indtil de løb tør for muligheder.
I fremtiden vil lægerne kunne give en langt mere individuel behandling, hvor de tilpasser operation, strålebehandling, kemoterapi og immunterapi i forhold til hinanden. Desuden får de et batteri af stoffer, der kan stimulere og indstille immunforsvarets sigtekorn til en mere effektiv behandling end hidtil. Derfor vil der blive flere, der overlever kræftsygdomme ligesom Charles Burrows og Ole Nielsen Schou, hvis de mange lovende kræftvacciner indfrier potentialet.
I princippet vil de behandlende vacciner kunne hjælpe med at helbrede alle former for kræft, da de forskellige kræftformer har samme basale karakteristika: Særlige proteiner, som immunforsvaret kan genkende. Og selv om immunterapi ikke giver mirakuløs helbredelse, vil den give kræftpatienter et længere liv.


KIRURG OPFINDER IMMUNTERAPIEN
Amerikaneren William B. Coley regnes for den første, der systematisk brugte immunterapi til at behandle ondartet kræft.
Det hele begyndte, da Coley som nyuddannet kirurg i 1890 fik et chok, da en af hans første patienter, en 17-årig pige, fik amputeret underarmen efter en ondartet tumor i hånden. Trods det voldsomme indgreb døde pigen kun ti uger senere med kræften spredt i kroppen. Coley gik i gang med at finde en kur mod sygdommen. Han gennemgik hospitalets arkiver og fandt en tysk emigrant, hr. Stein, der syv år tidligere blev helbredt for kræft i halsen efter en roseninfektion. I litteraturen fandt han eksempler på patienter, hvor kræften var forsvundet efter en infektion. Og da man få år tidligere havde opdaget, at rosen skyldes en streptokokinfektion, var Coleys idé formet: Ved at aktivere en immunrespons med giftstoffer fra bakterier kan man få immunforsvaret til at angribe kræften.
Omkring 1900 blev Coleys toksiner fremstillet industrielt og var vidt udbredt i 30 år. Men metoden faldt i unåde, bl.a. fordi behandlingen var uforudsigelig og ikke så eksakt som fx strålebehandling, der vandt frem i den samme periode.

Copyright © Rasmus Kragh Jakobsen og Illustreret Videnskab.