Kroppen skal helbrede sig selv
26. april 2007
Forskere har knækket en af de vigtigste gåder omkring hiv, nemlig hvorfor det ikke lykkes immunforsvaret at få has på virus. Opdagelsen kan føre til ny lovende behandling.

Af Rasmus Kragh Jakobsen

I de ludfattige landsbyer udenfor Durban i KwaZulu-Natal-provinsen i Sydafrika er 70-80 pct. af alle, der indlægges på hospitalerne hiv-positive eller syge af aids – infektionsraten er skyhøj og hver anden gravide kvinde er smittet. Hver dag gør aids nye børn forældreløse, og der er meget langt mellem lyspunkterne.
Men nu har professor Bruce Walker fra Harvard Medicine School i USA tændt et håb for de fattige landes hiv- og aidspatienter, for hvem fremtiden ser allersortest ud. For tre år siden blev Bruce Walker leder af et helt nyt topmoderne forskningscenter i distriktet. Fra at blot én pct. af alle hiv-smittede fik medicin, kom over 20.000 patienter pludselig i behandling. Til gengæld havde forskerne adgang til masser af virus, og nu har deres studier givet resultater, som vil få stor betydning for ikke bare de afrikanske patienter, men for hiv-smittede og aids-syge i hele verden. Forskerne ser nemlig ud til at have løst et af de største mysterier ved hiv, nemlig hvorfor kroppens eget immunforsvar ikke får has på virussen.

Immuncellerne går i dvale
Allerede tilbage i 1987 opdagede Bruce Walker og hans kolleger, at selv aidspatienter har masser af immunceller mod hiv i blodet. Og lige siden da har det været en gåde, hvorfor disse immunceller ikke udryddede hiv. Opdagelsen tydede på, at der var et eller andet, som forhindrede immuncellerne i at gøre deres arbejde. Det fik forskerne til at fremsætte
den tese, at cellerne blev udmattede efter årelang kamp mod virus, og at de til sidst havde for mange indre skader til at kunne fortsætte kampen.
Men nu har både Walkers gruppe og en canadisk gruppe ledet af Rafick-Pierre Sekaly nærstuderet immunforsvarets blodceller og opdaget, hvordan hiv udnytter en indbygget mekanisme til at beskytte kroppen imod auto-immune sygdomme. Hiv aktiverer simpelthen en "knap" på kroppens immunceller, der ellers er klar til at angribe virus, så de i stedet går i en slags dvale.
Ydermere har begge grupper vist, at man ved at blokere for signalet kan vække immuncellerne til dåd igen, så de genoptager kampen. Opdagelsen er et stort gennembrud i hiv-forskningen, og den har givet lægerne en helt ny idé om, hvordan sygdommen kan bekæmpes. De to grupper kom på sporet af den banebrydende opdagelse efter offentliggørelsen af nogle opsigtsvækkende resultater fra et forsøg med mus, som var ramt af nogle kroniske virusinfektioner. Forsøget blev ledet af professor Rafi Ahmed på Emory University i USA.

Kroppens patruljer befamler virus
Umiddelbart er det svært at forestille sig, at immunforsvaret i en mus virker på samme måde som i mennesker. Men immunforsvaret er en ældgammel opfindelse, som går længere tilbage end det første pattedyr. Dermed er der grundlæggende tale om de samme mekanismer. På samme måde er virus også en af naturens gamle opfindelser, der trænger ind i kroppens værtsceller, kaprer deres indre produktionsapparat og tvinger værterne
til at producere masser af nye virus. Det særligt onde ved hiv er, at den angriber selve immunapparatet.
Kroppens immunforsvar er yderst komplekst med et stort arsenal af våben mod forskellige indtrængende mikroorganismer. Forsvarets omdrejningspunkt er genkendelse dvs. evnen til at skelne mellem fremmedlegemer og egne celler. Opgaven varetages af en hær af patruljerende immunceller, som konstant strømmer rundt i hver en krog af kroppen og spejder efter indtrængende fremmedlegemer. I immuncellernes molekylære verden findes øjne ikke, og cellerne er af hængig af at få nærkontakt med fjenden. Og for at kunne vurdere, hvilken fjende der er tale om, må immuncellerne gribe fat om fx bestanddele af bakteriers skjold, som består af molekyler, der ikke findes i vores krop. Hvis en immuncelle genkender bakterien som en fjende, sætter den straks en reaktion i gang, der ender med at fremmedlegemet bliver ædt eller opløst.

Syge celler begår selvmord
Men når det gælder virus, står kroppen overfor et problem. Virus svømmer nemlig ikke bare rundt, men infiltrerer og
skjuler sig inden i selve cellerne, hvor immuncellerne ikke kan komme i kontakt med dem. Derfor har mennesket og andre flercellede organismer udviklet et effektivt forsvar imod virus – selvmord. Den inficerede celle ofrer sig og slår sig selv ihjel for at frelse flertallet.
Det er en særlig del af immunsystemet kaldet T-dræberceller, eller cytoksiske T-dræberceller, som aktiverer et selvmordsprogram. Programmet er tæt integreret med cellernes indre skraldespand, som makulerer og genbruger
slidte proteiner. Alle cellens proteiner ryger før eller siden i makulatoren, og mange af stumperne bliver genbrugt til at bygge nye proteiner. Men tilfældige stumper bliver hele tiden samlet op og båret ud på cellens yderside, hvor de præsenteres i en slags fremviser.
T-dræbercellerne mærker på disse proteinstumper, og da proteinerne fra virus også ryger gennem makulatoren, kan T-dræbercellerne opdage, hvis noget fremmed lever inden i cellen. De celler, som er syge, slår T-dræbercellerne ihjel.
Men der er en hage ved systemet – det er ekstremt farligt for alle de raske celler. Hvis en T-dræbercelle ved en fejl begynder at opfatte kroppens egne celler som fremmede, vil det føre til masseselvmord overalt i kroppen. Det kender man fra auto-immune sygdomme, som fx type-1 diabetes, hvor kroppens eget immunforsvar fjerner vigtige celler i kroppen og dermed skaber en kronisk sygdom.
For at forhindre, at det sker, sørger kroppen normalt for at holde T-dræberne i stram snor ved at slukke for dem efter et bestemt tidsrum. I forsøget med musene opdagede Rafi Ahmed, at længden af den tidsperiode, hvor T-dræbercellerne fik lov til at være aktive, var afgørende for, om en virusinfektion blev udryddet eller bed sig fast og blev kronisk. Til forskel fra mus med en kortvarig virusinfektion havde T-dræbercellerne hos kronisk inficerede mus store mængder af et protein kaldet Programmed Death 1 (PD1). Man havde længe vidst, at PD1 kunne bremse T-dræbercellernes arbejde. Og forsøgene med musene viste, at virus havde fundet en måde at udnytte PD1-proteinet til at slukke for T-dræbercellerne, inden det fik bugt med de værtsceller, som virus gemte sig i. Det var årsagen til, at infektionen blev kronisk.
Musene var inficeret med en virus kaldet LCMV, som ikke har noget med hiv at gøre, men opdagelsen af PD1 bremsen pegede på, at der var tale om en generel mekanisme, som gælder for alle virussygdomme. Forskerne forestiller sig nu, at PD1-bremsen er en del af et system, som forhindrer immuncellerne i at løbe løbsk og angribe kroppens eget væv. I det øjeblik en virusinfektion er opdaget, sikrer PD1-bremsen, at immunforsvaret kun har et bestemt tidsrum inden for hvilket virusinfektionen kan bekæmpes. Herefter går T-dræbercellerne i dvale. Det var derfor nærliggende at undersøge, om PD1 spiller en tilsvarende rolle i andre kroniske virusinfektioner som herpes, hepatitis og hiv. Og da Rafi Ahmed ovenikøbet viste, at man kunne vække T-dræbercellerne igen til fornyet kamp mod LCMV-virus, simpelthen ved at blokere PD1, fik Walker og Sekaly mod på at undersøge PD1’s rolle i immunforsvaret hos hiv-positive mennesker.

Antistof blokerer tænd/sluk-knap
Walker hastede til forskningscenteret i Sydafrika, hvor han undersøgte blodet fra 71 ubehandlede hiv-positive mennesker, mens Sekaly undersøgte blod fra 19 nordamerikanske patienter i behandling. Studiet afslørede, at T-dræbercellerne hos de hiv-positive patienter var fyldt med PD1. Og ikke nok med det – jo mere hivvirus patienten havde i sit blod, des mere PD1 var T-dræbercellerne beklædt med. Det viser, at det er hiv, som får T-dræbercellerne til at lave PD1 og gå i dvale.
Vigtigst af det hele viste forskerne, at T-dræbercellerne kan vækkes ved at forhindre PD1-proteinet i at signalere til T-dræbercellens indre. PD1-proteinet aktiveres ved at binde til et andet protein kaldet PD1-ligand (PDL1) på immunforsvarets såkaldte dendritceller. Og ved at blokere for bindingen mellem PD1 og PDL1 kan forskerne forhindre signalet i at blive udsendt, og dermed bliver T-dræbercellerne ved med at arbejde.
Teorien viste sig at holde i praksis. Gav man de inficerede personer en sprøjte med et særligt antistof, begyndte T-dræbercellerne igen at dele sig og at udsende virusbekæmpende proteiner.
De nye resultater afslører, at der er tale om en aktiv mekanisme, som bremser T-dræbercellerne, og det næste bliver at undersøge, om mekanismen kan bruges og man simpelthen kan bekæmpe hiv ved at aktivere de immunceller, som allerede er til stede i kroppen.

Kuren har en bagside
Der kan dog være et problem med kuren i form af alvorlige bivirkninger. Proteinet PD1 findes nemlig på flere andre af kroppens celler end T-dræbercellerne, så ved at blokere for PD1-proteinet risikerer man at gribe ind i andre vigtige processer. Man ved fx at mus, der er genetisk manipuleret, så de helt mangler PD1-proteinet, udvikler autoimmune sygdomme som ledegigt og astma, formentlig fordi T-dræbercellerne med tiden kommer til at angribe raskt væv. Nu vil forskerne gennemføre forsøg, som skal af klare, om dette også gælder for hiv-patienter. Allerede i år vil de teste teorien på hiv-patienter i tæt samarbejde med firmaet Medarex, som skal levere de antistoffer, der kan aktivere T-dræbercellerne.
Men selv hvis svaret er ja vil håbet om en effektiv kur mod hiv stadig veje tungest. Og meget tyder på, at den nye viden om PD1 ud over en kur mod hiv også vil kunne føre til effektive behandlinger af mange andre sygdomme. Flere kroniske virusinfektioner har fx vist sig resistente overfor den eksisterende medicin, og måske er det også i disse tilfælde PD1, som forhindrer T-dræbercellerne i at udrydde virus. I så fald kan en blokering af PD1 føre til en ny kur.
Den nye viden om PD1 kan også føre til behandling af kræft. Man ved nemlig, at T-dræbercellerne ikke kun opdager virus inden i vores celler, men også kan se mutationer i cancerceller og få dem til at begå selvmord. Forskerne har opdaget, at kræftpatienter har masser af tumorspecifikke T-dræberceller uden at de udrydder tumorerne – ligesom med hiv.
Men først og fremmest satser forskerne på, at de med opdagelsen af PD1- bremsen kan udvikle en effektiv kur mod hiv, som måske endda er helbredende.

* Boks:

Prostituerede er hiv-resistente
Forskerne bag gennembruddet, Walker og Sékaly, er i gang med at studere en gruppe hiv-positive mennesker kaldet "elite controllers", som man opdager flere og flere af – det er mennesker, som bærer hiv i kroppen uden at blive syge. Man skønner, at det drejer sig om 1 ud af 300 hiv-inficerede. Ingen ved, hvordan disse mennesker holder sig raske, men forskerne regner med, at deres T-dræberceller ikke producerer store mængder PD1, når de udsættes for hiv. Den teori har Sekaly fået bekræftet i et forstudie på 12 elite controllers, som har vist sig at have meget lavere niveau af PD1-proteinet end andre hiv-patienter. Forskerne har også en anden gruppe mennesker i kikkerten, som tilsyneladende er immune over hiv, bla. nogle prostituerede i Kenya, som trods overvældende stor sandsynlighed for at være blevet smittet ikke har virus i blodet.

Copyright © Rasmus Kragh Jakobsen og Illustreret Videnskab.