Hundens gener skal gøre os raske
15. juni 2006
Forskerne har nu kortlagt alt hundens arvemateriale og har dermed fået en genetikers drømmeværktøj. Med et nøje kendskab, hvilke gener der er årsag til særlige sygdomme hos hunde, er vejen nemlig banet for at finde de samme gener hos mennesket

OBS - nomineret til IVAR prisen 2006

Af Rasmus Kragh Jakobsen

Hunden har som ingen andre dyr fulgt mennesket gennem tykt og tyndt siden den for mindst 15.000 år siden blev tæmmet som det første husdyr. De firbenede efterkommere af den grå ulv har trofast fulgt os til de yderste afkroge af planeten og gennem de sidste mange tusinde år er mennesker og hunde blevet uløseligt forbundet. Længe før landbrug, skriftsprog og bysamfund har vi taget os af hinanden, levet under samme tag, spist de samme ting, værnet ung som gammel mod fjender og side om side stridt for overlevelse.
Begge arter har haft enorm glæde af hinanden og det kan nu ses som den ultimative gave til menneskets bedste ven, at vi har kortlagt hundens arvemasse.
En elsket familiehund, boxeren Tasha, har lagt blod til og på kun et år har et internationalt team af forskere bevæbnet med en hær af robotter og computere kortlagt 99,9 pct. af de omkring 2,5 milliarder basepar i hundens genom. Ligesom med mennesket kender man dermed vores firbenede venners genetiske 'instruktionsbog'. Men Tasha's 'instruktionsbog' er langt mere end blot en gave til hunden - det repræsenterer en genetikers drømmeværktøj, som kan ligge grunden for en medicinsk revolution.
Genomet er utrolig interessant, fordi hunden mere end noget andet pattedyr er fremavlet og opdyrket i det ekstreme og netop derfor kan det give os spændende svar om os selv som f.eks. vores nærmeste slægtning chimpansen ikke kan.
»Af verdens mere end 5.500 pattedyr er hunden formentlig det mest bemærkelsesværdige,« siger professor Eric Lander, leder af MIT's Broad Institute, der har stået for kortlægningen.

Menneskets bedste ven findes som bekendt i rigtig mange skønne former og farver - chihuahua, grand danois, chow chow, pekingeser, mynde, labrador, collie, dalmatiner, schæfer, terrier, grey hound osv. - nogle er dygtige hyrdehunde, andre jagthunde, der er fabelagtige cirkusartister, narkohunde, slædehunde, redningshunde, væddeløbshunde, kamphunde, familiehunde osv.
Sådan har det langt fra altid været. De fleste af klodens godt 400 hunderacer er opstået indenfor de sidste kun 300 år gennem et kæmpe avslarbejde. Ved at avle på hunde, der ligner hinanden er det generation for generation lykkedes hundeavlere at frembringe racer med ens farvetegninger, størrelse, statur og specialiseret adfærd indtil de små genetiske variationer er blevet udvasket og hunderacerne er blevet helt 'rene'.
Alle hunde har de samme gener og tænker man lidt over det, er racehunde i virkeligheden et sprudlende katalog over den variation, som biologisk er mulig, når man har et bestemt sæt gener. Sagt lidt firkantet udtrykker grand danois'en versioner af hundegener, som gør den stor mens chihuahua'en udtrykker versioner som gør den lille, greyhound'en gener, som gør den hurtig, jagthunden gener som får til at 'pege' eller stå i stand osv.
Men her slutter historien om avlsarbejdet ikke.
Mange hundeopdrættere har bittert erfaret at hunderacer ofte er plaget af bestemte sygdomme. Genetisk set er racehundene nemlig også blevet rene for dårlige sygdomsvarianter af bestemte gener. Det er ikke så godt for hundeavlere, men da mennesker deler over 300 arvelige sygdomme med hunde er det nye genom en fantastisk mulighed for medicinske forskere til at komme til bunds i årsagerne. Det inkluderer komplekse sygdomme som cancer, blindhed, døvhed, hjertesygdomme og epilepsi, der hos mennesker findes i mange forskellige varianter med hver sin årsag. Hos racehunde med arvelige sygdomme kan man derimod være ret sikker på kun at studere en ren version af sygdommen og dermed er det meget lettere at få en idé om hvad der ligger bag.

Ser man på to så forskellige arter som hunde og mennesker, spørger man naturligvis sig selv om der ikke er store forskelle på arvematerialet. Men selv om hundens genom er hele 500 millioner basepar mindre end vores ca. 3 milliarder basepar store genom viser det sig, at der faktisk kun er tale om overfladiske forskelle.
»Vi har omtrent de samme gener,« siger en af initiativtagerne til genomet, genetikeren Elaine Ostrander fra National Human Genome Research Institute i USA.
Hendes gruppe har sammenlignet de to arters kromosomer (de strukturer i cellen som arvematerialet er fordelt på). Hunden har godt nok 39 kromosompar mod menneskets 23, men groft sagt er hundens genom bare menneskets genom skåret op i ca. 70 stykker og blandet på lidt flere kromosomer. For eksempel er hundens kromosom nr. 30 praktisk taget er identisk med en del af vores kromosom 15 mens hundens kromosom nr. 1 er sat sammen af bidder af vores kromosom nr. 18, 6, 9 og 19 (i den rækkefølge). Rækkefølgen og antallet af gener er den samme indenfor hver bid, så genetisk set er der ikke voldsomt store forskelle på hunde og mennesker.
Det betyder, at man kan overføre viden om hundens gener til mennesket og vice versa: Ved man først, hvilket gen der forårsager en sygdom i den ene art kan man meget hurtigt slå det op i instruktionsbogen i den anden art og herefter analysere om genet også kan forklare en sygdom her.
Det har Elaine Ostrander og kolleger fra Norges Veterinær Høgskole i Oslo f.eks. udnyttet til at finde et gen bag den menneskelige cancer kaldet Birt-Hogg Dube syndrom. De fandt først genet hos schæfere med en arvelig nyrecancer kaldet RCND og viste herefter, at det samme gen er ansvarlig for kræftsygdommen hos mennesker. I en anden hunderace, Doberman pinchers, fandt forskere ved Stanford University i 1999 det første gen bag sygdommen narkolepsi, hvor man pludselig overvældes af en enorm trang til at sove. Opdagelsen af genet i hunde betød faktisk, at sygdommen blev anerkendt hos mennesker og i dag kender man en hel klasse af gener, der er involveret i søvn. En tredje hund, briard, kan være lige på nippet til føre an i et gennembrud for gen-terapien, der har været slået tilbage efter nogle tragiske dødsfald. Ved Cornell University i USA er det lykkedes, at kurere en hund, der var medfødt blind pga. en specifik gen-defekt, ved at sprøjte det raske gen ind i hundens øjne og i år begynder de første kliniske forsøg på kurere blinde mennesker.
Så hundeforskningen er for alvor ved at bidrage til opklaringen og helbredelsen af menneskesygdomme.
»Hvor man før ofte mistænkte et gen i hunde på baggrund af arbejde, der allerede var gjort i mennesker ser vi nu flere og flere forskere, som går den anden vej,« siger Elaine Ostrander.

Det afgørende for at bruge hundegenomet til at finde sygdomsgener i forskellige hunderacer er, at man har en slags vejviser eller et indeks til instruktionsbogen. Derfor har forskerne konstrueret et såkaldt SNP-kort (udtales snip-kort og SNP står for Single Nucleotide Polymorfism), som kan sammenlignes med et indeks til instruktionsbogen.
Med Tasha's genom som udgangspunkt har de fundet ud, hvor 10 andre hunderacers og slægtningene ulvens og coyotens instruktionsbøger varierer med én base. I alt 2,5 million steder eller en gang for hver 1.000 basepar - for en genetiker svarer det til at have sat en pind i jorden eller stillet en varde for hver 1.000 base.
Sammenligner man gen-jagten med at skulle finde en mistænkt person - svarer det til at man med SNP-kortet får gadenavn og by mens man uden SNP-kortet bare ved, at han er et sted i Europa. Med andre ord skærer et SNP-kort års arbejde af at finde mistænkte sygdomsgener i hunden.
Typisk vil genetikeren først vælge 2-3.000 SNP'er jævnt fordelt ud over genomet og derefter sammenligne deres arvegang med en sygdoms arvegang. Hvis én bestemt SNP altid er til stede i syge hunde kan forskeren stor sandsynlighed sige, at det dårlige gen ligger lige i nærheden og dermed kan han nøjes med at kortlægge den del af den syge hunds genom for at finde genet.
I praksis kan forskere finde genet bag en simpel arvelig sygdom blot ved at følge SNP'erne hos omkring 10 gode forældrepar og deres afkom. Er det en sygdom med en mere kompleks arvegang har man behov for flere hunde - måske 500 el. 1.000 fordelt på 3 generationer - men det er stadig muligt.
Dermed åbner hundegenomet også op for en anden unik side af det mangeårige avlsarbejde: Arvelig adfærd.
»Adfærd er helt klart i centrum og nu har vi værktøjet,« siger Elaine Ostrander.
»Hyrdehundes kontrol over en flok får, jagthundes 'pegen' og sygdomme som tvangshandlinger er tydeligvis genetisk bestemt. Det vanskelige bliver at lave et god metode at måle adfærd efter.«
Hun gør opmærksom på, at man må begynde med de former for adfærd, der er udtrykt i enkelte racehunde. Andre typiske former for hundeadfærd som aggressivitet, angst for torden eller frustration over at blive ladt alene er ikke på samme måde specifikke for enkelte hunderacer.
Finder forskerne generne bag forskellige former for hundeadfærd og sygdomme som tvangshandlinger (obsessive compulsive disorders) vil det uden tvivl få en enorm indflydelse på mennesker. Først formentlig på behandlingen af psykiatriske lidelser men på sigt vil hele vores forståelse af, hvad der er instinkt og hvad der er frivillig adfærd blive forandret.
Så selv om de fleste hunde nu om dage holdes som ren fornøjelse og de færreste hunde har betydning for vores overlevelse er menneskets rejse med hunden og den gensidige påvirkning langt fra afsluttet.

Hundene som guldgrube:

Schæfer
Cancer. Arvelig nyrekræft kaldet RCND (Renal Cystadenocarcinom and Nodular Dermafibrosis) i hunde og Birt Hogg Dube syndrom hos mennesker.
Forskerne opdagede i 2000, at RCND skyldes en mutation i et gen på hundens kromosom 5, som koder for proteinet folliculin, hvis funktion man ikke kender. Forskerne sammenlignede de genetiske instruktioner for follicullin i mange forskellige arter - fra mennesker til bananfluer og gærceller - og opdagede et område i proteinet, som er ens i alle arter. Canceren opstår, hvis der sker mutationer i det område.

Doberman pincher
Narkolepsi er en sygdom, hvor man overvældes af en enorm trang til at sove og lige pludselig kan falde i søvn - også midt i en vigtig samtale. Det er en sjælden sygdom i mennesker, men søvnforstyrrelser er udbredt og søvnens molekylærbiologi er dårligt kendt. Med en familie af narkoleptiske Doberman pinchers fandt man for første gang et gen bag narkolepsi: Hypocretin 2 receptor. Genet sidder på hundens kromosom 12, der svarer til et stykke af menneskets kromosom 6 og med kliniske studier kunne forskerne vise, at hypocretin mangel er involveret i de fleste menneskelige former for narkolepsi. Det ser ud til genet spiller en central rolle i regulering af døgnrytme og hypocretin systemet har vist sig at være involveret i flere almindelige søvnforstyrrelser.

Briard
Blindhed. Retinitis pigmentosa (RP) er arvelig blindhed forårsaget af retina nedbrydning, som ca. 1 ud af 4.000 mennesker lider af. Der findes mange varianter af arvelig blindhed og over 150 gener er involveret i forskellige former for defekt syn. I racehunde kan de forskellige varianter være udkrystalliseret i en 'ren' form og i briardhunde har forskere ved Cornell University i USA fundet genet bag en blindhed som i mennesker hedder Leber's medfødte amaurose.
Genet hedder RPE-65 (Retinal Pigment Epithelium-65) og er vigtigt for, at øjecellerne kan gendanne synspigmenter og både hunde og mennesker med defekt RPE-65 er født næsten blinde. I et banebrydende skridt for gen-terapi indsatte forskerne en sund version af genet i hvalpes øjne og genskabte dermed synet. Resultatet er så stor en succes, at kliniske fase-1 forsøg på mennesker begynder i år.

Ruhåret gravhund
Epilepsi. 5 pct. af alle hunde lider af epilepsi mod kun 1 pct af alle mennesker. Derfor er det attraktivt at studere sygdommene i hunde, hvor man i ofte kan studere en 'ren' form af mange varianter af epilepsi. Sidste år identificerede canadiske forskere mutationer i to gener (EPM2B og EPM2A) hos ruhårede gravhunde som årsag til den alvorligste form for teenage epilepsi kaldet Lafora syge i mennesker. Det var de første 'epilepsi-gener' i hunde og fundet åbner for studier af hundeepilepsi, der kan blive værdifulde for mennesker.

Ruhåret hønsehund
Adfærd. At 'tage stand' og pege i retning af byttet under jagten.
Hunde er igennem flere tusinde år fremelsket med henblik på jagt under vidt forskellige forhold. De sidste 150 års målrettede avlsarbejde har medført de jagthunderacer, vi kender i dag. Jagthunden har nogle fantastiske færdigheder specielt hurtighed og lugtesans, men nogle få racer har også en helt speciel adfærd. Ruhåret hønsehund er en af de racer, som kan trænes til at tage stand dvs. stå helt stille og 'pege'. Der er altså tale om en adfærd, som er fremavlet og genetisk bestemt og forskerne vurderer det er muligt at indsnævre generne bag. Det samme gælder for fårehundes evne til at samle en flok mens andre typer hundeadfærd som angst for torden, aggressivitet og sorg over at blive ladt alene hjemme ikke er specifikke for bestemte hunderacer. Selv om man ikke pt. er ved at kortlægge 'adfærdsgener' står det højt på forskernes ønskeliste og man forsøger at designe forsøg, hvor evnen til at 'tage stand' eller 'samle en flok' er målbar.

Gammel dansk hønsehund
Medfødt muskel dystropi. Muskelsvaghed er et eksempel, hvor hunde har nydt godt af viden om den tilsvarende sygdom hos mennesker. Hunde, der lider af sygdommen opfører sig normalt i hvile, men når de skal anstrenge sig falder de pludselig sammen med helt slappe muskler. Hos gammel dansk hønsehund har man længe gjort et stort arbejde for at finde arvebærerne og undlade at avle på dem for at holde den lille race sund. Hos mennesker har det for nyligt vist sig, at sygdommen skyldes en mutation i et gen kaldet CHAT (Cholin Acetyl Transferase), som er med til at lave et signalstof, som nerverne bruger til at aktivere musklerne. Med den viden sammenlignede forskere ved Landbohøjskolen i København CHAT i en rask og en syg hund og opdagede, at en mutation i CHAT også står bag muskeltrætheden hos gammel dansk hønsehund. Dermed er det blevet meget nemmere hurtigt at identificere arvebærerne.

Portugisisk vandhund
Kropsstørrelse og form. Hvilke gener definerer en hunderaces fysiske træk. Et foreløbigt studie fra 2002 af 330 portugisiske vandhunde målte på over 90 træk ved hundenes knoglebygning - størrelse og form - og identificerede fire væsentlige faktorer, som ser ud til at kontrolleres af relativt få gener. For eksempel viste forskerne at en af de fire faktorer, skelettets samlede størrelse, bestemmes af kun to gener bla. vækstfaktoren IGF-1, som også er vigtig i mennesker. Med hundens genom håber forskerne at finde de gener, der giver racernes forskellige skeletformer. Det er de samme gener, som hundeavlerne har selekteret på og som har været basis for den hurtige udspecialisering i hunderacernes forskellige skelettyper som f.eks. den slanke greyhound og den robuste pit bull.

Copyright © Rasmus Kragh Jakobsen og Illustreret Videnskab.