Forskere opruster i kampen mod tuberkulose
11. februar 2010
Tuberkulosebakterien er en oldgammel dræber, som har fulgt mennesket gennem tusinder af år. I øjeblikket udgør nye ekstremt resistente bakterie-stammer en stor global trussel mod folkesundheden. Men måske er der hjælp på vej. Mange nye medikamenter mod sygdommen er under udvikling.

Af Rasmus Kragh Jakobsen

Hvert år slår tuberkulose knap to millioner mennesker ihjel. I de seneste år er forskningsindsatsen mod sygdommen blevet voldsomt intensiveret, ikke mindst fordi en række bakteriestammer har udviklet ekstrem resistens. Derfor er billedet nu ved at vende, og for første gang i årtier testes helt nye medikamenter og vacciner.
En af verdens førende tuberkuloseforskere, professor Stefan Kaufmann, leder af Max-Planck-Institut Für Infektionsbiologie i Berlin, siger om situationen:
“Ja, tingene har ændret sig, og der er et glimt af håb. Men der er stadig lang vej, og vi er kun lige er begyndt.”
Når Stefan Kaufmann er meget forsigtig i sin optimisme, er det med god grund: Tallene er overvældende og måskeligefrem chokerende, hvis man – som mange mennesker i Vesten – betragter tuberkulose som en sygdom, der forsvandt for længe siden. Verdenssundhedsorganisationen (WHO) skønner, at ikke mindre end hvert tredje menneske på kloden – to milliarder – er smittet med tuberkulosebakterien, Mycobacterium tuberculosis. En lumsk og oldgammel dræber, som gennem årtusinder har drevet både unge og gamle, rige og fattige i døden. Bakterien smitter nemlig meget nemt gennem luften. Efter en almindelig samtale kan bakterierne blive hængende i luften i et rum eller et køretøj i timevis.
Tuberkulosebakterien inficerer typisk lungerne, hvor den hurtigt bider sig fast og er i stand til at snyde kroppens immunforsvar med bl.a. et tykt og meget specielt fedtlag, der både camouflerer bakterien og gør det svært for immunforsvarets våben at trænge igennem. Bakterierne skjuler sig tilmed i de celler, der egentlig burde udrydde dem, og immunforsvaret bliver aldrig stærkt nok til at udslette bakterierne.
Lumsk er det også, at 90 pct. af de to milliarder, der er smittet, aldrig bliver syge. Bakterien er der imidlertid stadig og venter bare på at få en chance, hvis værtens immunforsvar fx skulle blive svækket af hiv/aids eller kemoterapi mod kræft. Og når først tuberkulosebakterien har fået fat, æder den sig ud gennem lungerne og blodkarrene til de andre væv og fortærer bogstaveligt talt kroppen indefra. Meget rammende hed sygdommen “tæring” i gamle dage.
Tuberkulose var indtil begyndelsen af det 20. århundrede den mest almindelige dødsårsag for voksne mennesker i Europa – sygdommen tegnede sig for næsten en tredjedel af dødsfaldene i hovedstæderne. Bakterien florerede især i byernes fattigkvarterer med høj befolkningstæthed og dårlig hygiejne. Netop derfor troede lægerne længe, at tæring blot skyldtes dårlige sociale forhold. Det første gennembrud i kampen mod tuberkulose kom, da den tyske læge Robert Koch i 1882 opdagede, at det var mikroberi det syge væv, som var årsagen til tæring.

Ingen bekymrede sig i 40 år
Robert Koch søsatte ideen om en vaccine, men først i 1921 lykkedes det for immunologerne Albert Calmette og Camille Guérin ved Institut Pasteur i Paris at udvikle den såkaldte BCG-vaccine, som kan give børn beskyttelse, men ikke voksne.
I 1940’erne udviklede den amerikanske mikrobiolog Selman Waksman antibiotikummet streptomycin, der var det første effektive middel mod tuberkulose. Waksmans gennembrud førte til en rækkeandre antibiotika, og frem til 1962 blev fire meget effektive medikamenter udviklet – isoniazid, ethambutol, pyrazinamid og rifampin. Men der stoppede det, og siden har ingen bekymret sig om at udvikle nye antibiotika.
“Vi lider i dag under 1970’ernes og 1980’ernes tilbagelænethed og fejltrin,” siger Stefan Kaufmann.
Eksperterne troede, at tuberkulose reelt var udryddet, men tværtimod var epidemien lige begyndt at tage fart med den øgede internationale luftfart. Det blev til en global sundhedskatastrofe – i dag er der flere tilfælde af tuberkulose på kloden end nogen sinde tidligere i historien. Hvert 20. sekund dør et menneske af tuberkulose, og det til trods for, at de fleste af dem kunne reddes.
Behandlingen med de fire medikamenter er stadig effektiv i langt de fleste tilfælde, men problemet er, at medicinen skal tages flere gange om dagen i seks-ni måneder. I de fattige lande, hvor ni ud af ti tuberkulosepatienter bor, bliver behandlingen ofte mangelfuld, så bakterien muterer. For ti år siden advarede WHO om multiresistente bakteriestammer (MDR-TB), der er immune over for de to mest effektive medikamenter, og de seneste år har WHO set en alarmerende stigning i såkaldt ekstremt resistente stammer, XDR-TB, som lægerne står magtesløse over for. XDR-TB er bekræftet i 49 lande inklusive flertallet af de europæiske lande og USA. WHO anser XDR-TB som en alvorlig trussel mod den globale sundhed. Men heldigvis kan billedet være ved at vende.
“De første stoffer, der er modifikationer af ældre midler, kan være klar om et-to år, mens helt ny gennembrudsmedicin kan være klar om fem år. Men “kan være klar” betyder også, at det stadig kan gå galt, og at ingen af stofferne bliver til noget,” siger Stefan Kaufmann.
Med sygdomme som tuberkulose står man i den frustrerende situation, at ingen virksomheder vil betale for udviklingen af ny medicin – markedet er simpelt hen ikke lukrativt nok. Generelt går der blot én dollar til oversete tropiske sygdomme for hver 100.000 dollars, medicinalbranchen bruger globalt på forskning og udvikling af ny medicin.
For at løse det problem blev det internationale netværk Stop TB Partnership etableret i 2000. Herunder findes nonprofitorganisationen TB Alliance med et eneste mål: at udvikle ny, mere effektiv medicin mod tuberkulose. Det sker gennempartnerskaber med medicinalvirksomheder, hvor man giver firmaerne et incitament til at bidrage. Firmaerne får fx dækket udviklingsomkostningerne eller bliver garanteret salget af en enorm mængde medicin (fx 500 mio. doser). Den slags koster penge, og succesen er afhængig af donationer, hvor Bill & Melinda Gates Foundation har været den største bidragyder med donationer, der fx overgår EU-Kommissionens. Til gengæld er det en strategi, der nu giver pote.

Kendt stof bliver første medicin
I samarbejde med medicinalgiganten Bayer AG er TB Alliance næsten færdig med at teste, om et allerede velkendt antibiotikum, moxifloxacin, virker mod tuberkulose. Stoffet viser tegn på at have effekt på både de almindelige og de resistente bakteriestammer, og da det har været brugt mod andre bakterier i millioner af patienter i over 140 lande, ser stoffet ud til at blive et af de allerførste nye tuberkulose-medikamenter.
En afgørende gevinst er, at moxifloxacin vil løse et alvorligt dilemma for hivpatienter, som i dag er nødt til at holde pause med hiv-medicinen, menstuberkulosebehandlingen står på, fordi et af stofferne i hiv-medicinen ødelægger tuberkulosebehandlingen. Med moxifloxacin er det muligt for hiv-patienter at få begge behandlinger samtidig.
En af de ting, der gør Mycobacterium tuberculosis så utroligt vanskelig at udrydde, er dens evne til at gå i dvale. Faktisk har forskerne afsløret, at det er immunforsvaret, som kvæler bakterien og tvinger den til at blive inaktiv. Når det sker, holder bakterien op med at dele sig og bremser sit stofskifte, så de enzymer, som medicinen angriber, ikke længere er aktive. Dermed mister medicinen sin effekt. I en vis forstand modarbejder immunforsvaret altså medicinen og er årsag til, at behandlingen skal forløbe over mange måneder. Derfor er forskerne særligt interesserede i medikamenter, som også virker, når bakterien er i dvale.
Her er der to nye stoffer på vej, som faktisk er blevet genopdaget i et stofbibliotek fra medicinalfirmaet Ciba-Geigy, der opgav stofgruppen i 1970’erne, fordi et af stofferne var kræftfremkaldende. Det lille medicinalfirma Patho-Genesis tog stofserien op igen 20 år senere og fokuserede på én kemisk struktur, som ikke var kræftfremkaldende. Herfra udviklede firmaet stoffet PA-824, og senere udviklede Otsuka Pharma i Japan et andet, OPC-67683. PA-824 virker både mod bakterier i dvale og aktive bakterier, og det er for nylig lykkedes at vise, at stoffet aktiverer dannelsen af meget aggressive små molekyler som nitrogenmonoxid (NO), der angriber alt omkring sig og nedbryder både proteiner og arvemateriale i bakterien. Professor Clifton E. Barry III fra National Institute of Allergy and Infectious Diseases i Bethesda, USA, hjalp PathoGenesis med at teste PA-824 på tuberkulose. Han siger:
“PA-824 er helt sikkert et af de mest lovende af de nye stoffer. Det er umuligt at sige, hvor godt det vil gå. Kun ét ud af ti stoffer går hele vejen, men mine fingre er krydsede, og jeg er optimistisk.”

Dyr medicin klar til brug om to år
Clifton E. Barry III er også involveret i en helt ny opdagelse, som allerede nu kan tages i brug af læger. I et studie fra 2009 ledet af Jean-Emmanuel Hugonnet fra Albert Einstein College of Medicine i New York, USA, viste forskerne, at et stoffet clavulanat kan ødelægge et enzym i tuberkulosebakterien, der gør den immun over for antibiotika som penicillin. Når forskerne herefter bombarderer bakterier i laboratoriet med antibiotika, er de forsvarsløse og udraderes på kort tid – inklusive 13 stammer af den farlige XDRTB. Hugonnet fandt, at det mest effektive antibiotikum var meropenem, der ligesom clavulanat allerede er godkendt til at bekæmpe bakterier i mennesker.
Der er imidlertid en banal barriere: Meropenem er ret dyrt, så patienterne har brug for, at behandlingen er dækket. Og før det kan ske, er der brug for definitivt bevis for, at de to stoffer også virker mod tuberkulose i mennesker og ikke bare i laboratoriet. Derfor er de første kliniske forsøg med 100 tuberkulosepatienter netop begyndt i Sydkorea og USA med støtte fra medicinalfirmaet Pfizer, som laver meropenem, og de amerikanske sundhedsmyndigheder. Så selv om medicinen faktisk findes, vurderer Clifton E. Barry III, at der realistisk set vil gå to år, før den kan tilbydes patienter.
Men nye medikamenter gør det ikke alene; der er også brug for både nye vacciner og bedre diagnosemetoder. Stefan Kaufmann er selv ved at udvikle en vaccine på Max-Planck-instituttet, og i alt er der ni vacciner i kliniske forsøg forskellige steder i verden. Alle ni bygger delvist videre på den gamle BCG-vaccine. Det er meget vanskeligt at forudsige, om en vaccine mod tuberkulose virker. Men Kaufmann skønner, at den første vaccine kan være klar om fem-ti år.
Sammenlignet med de seneste fire årtier er indsatsen mod tuberkulose nu i stærk fremgang. Men Kaufmann påpeger, at der er langt fra videnskabelige opdagelser til en effektiv pille eller vaccine. Faktum er, at tuberkulose er en gigantisk sundhedskatastrofe, hvor ingen lande i verden kan vide sig sikre, før de multiresistente og ekstremt resistente bakteriestammer er udslettede. Problemet er bl.a., at de dyre kliniske forsøg, som er nødvendige for, at medicinen kan blive til virkelighed, skal sponsoreres af samfundet. Og her halter det stadig.
Ifølge Kaufmann er de globale investeringer i forskning og udvikling inden for tuberkulose i dag 100 gange større, end da han begyndte at arbejde med bakterien tilbage i 1980’erne. Investeringerne udgør i dag omkring 500 millioner dollars årligt, og selv om det er meget, er det langtfra nok. WHO skønner, at der yderligere er behov for mindst en tredobling af investeringerne, hvis de lovende tiltag skal føre til et endeligt gennembrud i kampen mod tuberkulose.

Copyright © Rasmus Kragh Jakobsen og Illustreret Videnskab.