Hudceller bliver til nerveceller
2. juli 2009
Med en nærmest magisk forvandling af syge kvinders hudceller til helt friske nerveceller er forskerne nu tæt på drømmen om at kurere dødssyge patienter med deres egne celler. På ganske kort tid har en række succeser bragt stamcelleforskningen ind i en helt ny æra.

Af Rasmus Kragh Jakobsen

Det lyder som trylleri, men det er den skinbarlige medicinske virkelighed: I et jordskredsgennembrud inden for stamcelleforskning har amerikanske forskere plukket hudceller fra to søstre på hhv. 82 og 89 år med nervelidelsen ALS (amyotrofisk lateralsklerose) og derpå forvandlet hudcellerne til først stamceller og siden helt nye friske nerveceller. Det er første gang forskere tager færdigudviklede celler fra voksne mennesker og omprogrammerer dem til en helt anden celletype med fuldstændig anderledes udseende og helt nye funktioner.
Stamcellerne er frembragt via en anden metode end den traditionelle og kontroversielle, hvor forskerne tager stamcellerne fra fosteranlæg. Og den nye succesrige styring af cellerne øger markant muligheden for, at hudceller fra voksne mænd og kvinder kan blive en uudtømmelig kilde til kroppens ca. 200 forskellige celletyper. ALS-forsøget betegnes som en milepæl for stamcelleforskningen og er godt nyt for patienter, der lider af uhelbredelige sygdomme fra sukkersyge til Alzheimers. Gennembruddet har allerede åbnet sluserne for endnu flere lovende resultater og lægernes drøm om at bruge patienters egne celler som reservedelslager ser ud til at være lige om hjørnet.

Gener sletter cellens hukommelse
Hos ALS-ramte visner de motoriske nerveceller i rygmarven langsomt bort, så en patient gradvist mister kontrollen over sine muskler og til sidst dør. Men nu her den forfærdelige sygdom ået modstand af forskerne fra Harvard og Columbia University i USA. Ledet af Dr. Kevin Eggan fra Harvard Stem Cell Institute (HSCI) har forskerne plukket hudceller fra de gamle damer og inficeret cellerne med en harmløs genetisk manipuleret virus, der tilfører dem fire gener - KLF4, Sox2, Oct4 og c-Myc.
Ingen ved, præcis hvordan disse fire nøglegener forvandler hudcellerne, men efter tilførslen mister en lille del af hudcellerne deres oprindelige hudkarakter og ligesom cellerne i det helt tidlige foster begynder de at dele sig. Forskerne kalder dem nu inducerede pluripotente stamceller (iPC), fordi de har evnen til at udvikle sig til celletyper i alle kroppens væv - uden dog at kunne blive til et helt menneske (det kan kun det befrugtede æg, der kaldes totipotent). Når forskerne herefter bader de forvandlede hudceller i to små molekyler (retinolsyre og et andet molekyle, som aktiverer et signaleringsprotein i cellerne kaldet sonic hedgehog), kan cellernes udvikling styres, så de på kun14 dage bliver til præcis de nerveceller, som de ALS-ramte patienter mangler.

Forskerne ser stamceller i et nyt lys
Eggans banebrydende forsøg kommer kun få år efter den japanske forsker Shinya Yamanaka fra Kyoto Universitet offentliggjorde resultater, som chokerede stamcellefeltet og ændrede forskeres syn på stamceller. I 2006 viste Yamanaka, hvordan han med de fire nøglegener kunne opløse en musehudcelles livslange sirlige genetiske netværk og så at sige spole tiden tilbage til cellens allerførste timer i fostertilstanden.
Det var som om nogen havde sprunget en bombe under hele feltet. Alle havde indtil da enten fokuseret på de embryonale stamceller fra helt tidlige fostre - der med deres imponerende føjelighed kan udvikle sig til alle kroppens celletyper - eller på voksne stamceller gemt i færdigudviklet væv og organer men med et langt mere begrænset udviklingspotentiale. Arbejdet med de embryonale stamceller havde gennem årene dels vist sig at være etisk betændt, fordi man principielt slår et potentielt liv ihjel for at skaffe de utrolige stamceller og dels ekstremt vanskeligt og teknisk krævende. Nu demonstrerede Shinya Yamanaka sin cocktail af fire gener og en metode, der var så simpel, at en nyuddannet molekylærbiolog kunne gennemføre forvandlingen. Resultatet blev næsten øjeblikkeligt reproduceret i andre laboratorier.
I 2007 viste Yamanaka, at hans metode ikke bare virker på museceller, men også på menneskers hudceller. Herfra er det i princippet bare at tilskynde cellerne til at udvikle sig til den celletype man skal bruge med de rette drys af næringsstoffer og vækstfaktorer fx til en hjertecelle, en nervecelle, en blodcelle, en insulinproducerende celle eller noget helt andet. Det er præcis dette, Eggan og hans kolleger har gjort med hudceller fra de to søstre. Da de frembragte celler er genetisk identiske med søstrenes celler kan man i princippet transplantere dem ind rygmarven og erstatte de døde nerveceller uden at bekymre sig om immunforsvarets afstødning.

Molekyle løsner arvemateriale op
Transplantation er da også målet på sigt, men der er et par bekymringer, som skal overvindes før iPS-celler trygt kan bruges i kliniske forsøg.
For det første har det vist sig, at i hvert fald to af nøglegenerne (c-Myc og KLF4) kan få cellerne til at dele sig uhæmmet som en tumor. For det andet vil forskerne helst klare sig uden virus, da en virus ikke sætter generne målrettet ind, og man derfor risikerer at ødelægge et vigtigt gen eller endda forårsage cancer. Altså kan både generne og virussen potentielt set give patienten cancer under behandlingen. Disse to udfordringer betragter forskerne imidlertid som forholdsvis overkommelige, og flere grupper er allerede kommet langt med at løse problemerne.
Kort efter Eggan offentliggjorde sin artikel, viste molekylærbiologen Douglas Melton og kolleger fra HSCI, at det er muligt at bytte begge de to cancerfremmende gener ud med et velkendt kemikalie. Molekylet valproinsyre, der findes naturligt i planten lægebaldrian (Valeriana officinalis), kan simpelthen erstatte effekten af de to gener. Sammen med de to andre gener (Oct4 og Sox2) er dette altså nok til at omprogrammere menneskehudceller til stamceller, om end med meget lavere effektivitet. Valproinsyre påvirker ifølge forskerne et protein i cellekernen til så at sige at løsne arvematerialet op og gøre det klart til omprogrammeringen, som Oct4 og Sox2 klarer. Næste skridt er at finde et molekyle, der kan overtage de sidste to geners rolle og kemisk aktivere det genetiske program, der sætter cellen i stamcelletilstanden.
Også når det handler om at undgå virus, er der håb: Flere forskere har allerede vist, at man kan klare sig uden virus, heriblandt Yamanaka selv. Sidst i 2008 inducerede han pluripotente stamceller blot ved at lade cellerne optage det rå dna med koden for de fire gener. Også dette gav dog en lavere effektivitet end den oprindelige metode.

Gener hopper ind og ud af celler
Det måske afgørende gennembrud er canadiske og britiske forskere kommet med i marts 2009. Ledet af Andras Nagy fra Mount Sinai Hospital i Toronto, Canada, har forskerne brugt et virusfrit genetisk system til at overføre de fire gener midlertidigt. Efter at hudcellerne er forvandlet til stamceller, fjerner forskerne blot de problematiske gener igen. De bruger et såkaldt hoppende gen (transposon), som oprindelig stammer fra møl og naturligt hopper ind og ud af arvematerialet. Det har forskerne udviklet, så man så at sige kan give nøglegenerne et lift med på turen ind i arvematerialet.
Når cellerne er forvandlet og har skruet deres indre ur tilbage til stamcelletilstanden, kan Nagys hold ved en simpel metode inducere generne til at hoppe ud igen uden at efterlade ændringer i cellernes arvemateriale. Dermed slipper man både for virus, for at efterlade potentielle tumorgener og for at skabe farlige mutationer. Systemet virker sikkert, men der skal f lere studier til, før man tør sætte cellerne ind i mennesker.
Hvis det trods de lovende takter ikke lykkes direkte at kurere patienter ved at indsætte cellerne, er de patientspecifikke stamceller alligevel et ekstremt stort skridt mod en kur for nogle af de mest ulykkelige og i dag uhelbredelige sygdomme. Nu kan man nemlig i detaljer studere, hvordan forskellige sygdomme opstår i løbet af stamcellens udvikling.
Og forskerne er i fuld gang: Få måneder efter Eggans resultat præsenterede et andet forskerhold tilknyttet HSCI en vifte af inducerede stamceller fra patienter med 10 andre alvorlige sygdomme inklusive type-1 diabetes, Parkinsons syndrom, Huntingtons chorea og Downs syndrom. Flere patientspecifikke stamceller er på vej, og HSCI har besluttet at producere de patientspecifikke stamceller og distribuere dem gratis til interesserede forskere. Dermed får langt f lere forskere muligheden for at studere cellernes udvikling og opklare, hvordan sygdommene opstår.
Det afgørende er at finde de kemiske stimulanser, der kan dirigere udviklingen af stamcellerne i den rigtige retning. Også her går det rigtig hurtigt. Amerikanske forskere har for nylig fundet nøglen til at stimulere udviklingen af de nerveceller, Parkinsons-patienter mister. Ingen aner, hvorfor cellerne dør, men nu har man et uudtømmeligt lager af celler, og i petriskålen kan forskerne følge, hvordan de udvikler sig sammenlignet med nerveceller fra en rask person. Tilsvarende har kinesiske forskere knækket koden til at lave de insulinproducerende celler, type-1 diabetes-patienter mangler.

Testikler er stamcellers nye ophav
Og der er endnu f lere ting i støbeskeen på stamcelleområdet. I oktober 2008 demonstrerede tyske og engelske forskere en spritny kilde til stamceller: mænds testikler. Helt uden virus, gener eller kemiske stoffer kan en simpel biopsi fra testiklerne give celler, der uden for deres vante miljø opfører sig som stamceller og kan udvikle sig til alle celletyper.
Metoden er principielt helt ufarlig og en let adgang til et reservedelslager. Den virker kun for mænd, men jagten er gået ind på en tilsvarende kilde hos kvinder. For både inducerede hudceller og stamceller fra testikler skal det nu afklares, hvordan de opfører sig sammenlignet med fosterstamceller, der stadig ses som den mest effektive art stamceller. Forskerne vil undersøge de forskellige stamceller side om side og forstå mekanismen bag omprogrammeringen, samt om de alle er lige gode, eller om nogle stamceller er bedre egnet til bestemte sygdomme.
I mellemtiden har de amerikanske sundhedsmyndigheder godkendt det første kliniske forsøg med fosterstamceller, som skal overføres til mennesker i sommeren 2009. Modtagerne er lammet af svære skader i rygmarven, og testen skal vise, om stamcellerne er forsvarlige at bruge i mennesker. Dyrestudier af rotter med brækket ryg har været ekstremt lovende – rotterne fik både følelse og endda noget bevægelse tilbage i bagbenene.
Hvis transplantationerne går godt, vil det åbne for f lere forsøg med at overføre fosterstamceller til patienter. Og hvis iPCceller eller andre stamceller i en nær fremtid viser sig at matche fosterstamcellerne, er vejen banet for transplantationer med alle effektive typer stamceller.

Copyright © Rasmus Kragh Jakobsen og Illustreret Videnskab.